权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

がん特異的融合タンパク質の分解を阻害する脱ユビキチン化酵素と分子標的治療

抑制癌症特异性融合蛋白降解的去泛素酶和分子靶向治疗

基本信息

批准号：
21H02777
负责人：
内藤幹彦
金额：
$ 11.23万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

慢性骨髄性白血病細胞に発現しているBCR-ABLと同様に細胞内の脱ユビキチン化酵素によって細胞内で安定に存在できるがん特異的融合タンパク質を探索するために、各種がん細胞を非特異的脱ユビキチン化酵素阻害剤PR619で処理し、融合タンパク質の発現量をウェスタンブロットで解析した。その結果、非小細胞肺がん細胞株H2228ではPR619処理によってEML4-ALKタンパク質量が約34％にまで減少した。同様に肺腺がん細胞LC-2/adではCCDC-RETタンパク質が4％に減少し、軟骨肉腫細胞A673ではEWS-FLI1タンパク質が約50％に減少した。一方で膀胱がん細胞RT-4ではFGFR-TACC3の発現量はそれほど変化が見られなかった。これらの結果から、少なくともいくつかのがん特異的融合タンパク質は脱ユビキチン化酵素によってがん細胞内で安定に存在できることが示唆された。膀胱がん細胞RT-4で発現しているFGFR-TACC3の分解を誘導するために、KHS108（TACC3リガンド）とLCL161(IAPリガンド)をリンカーで繋いだキメラ化合物SNIPER(TACC3)-11を新規に開発した。SNIPER(TACC3)-11はFGFR3及びTACC3タンパク質の量には影響を与えず、融合タンパク質FGFR-TACC3を選択的に減少させる活性を示した。またSNIPER(TACC3)-11は、FGFR-TACC3を発現するRT-4細胞に対して選択的な増殖阻害活性を示した。これらの結果からSNIPER(TACC3)-11はFGFR-TACC3を発現するがん細胞に対する選択的な治療薬となる可能性が考えられた。

BCR-ABL and BCR-ABL isoforms are detected in chronic osteoblastic leukemia cells, and the presence of specific fusion proteins in stable cells is explored. Non-specific BCR-ABL isoforms are detected in various cells by PR619 and the amount of fusion proteins detected is analyzed. As a result, the non-small cell lung cell line H2228 was reduced in mass by approximately 34% in response to PR619 treatment. In the same way, the LC-2/ad of lung cells decreased by 4% and the EWS-FLI-1 of chondrosarcoma cells decreased by 50%. The expression of FGFR-TACC3 in a bladder cell RT-4 was significantly higher than that in a bladder cell RT-4. The result of this is that there is a lack of specificity in the fusion process, and the enzyme is stable in the cell. In addition, a new method for the induction of FGFR-TACC3 decomposition in bladder cells RT-4, KHS108 (TACC 3) and LCL161(IAP) was developed. SNIPER(TACC3)-11 FGFR3 and TACC3 are shown to have a quantitative impact on the activity of FGFR-TACC3 and to have a quantitative impact on the activity of FGFR-TACC3. SNIPER(TACC3)-11 and FGFR-TACC3 were also found to inhibit proliferation in RT-4 cells. These results include SNIPER(TACC3)-11 and FGFR-TACC3, and the possibility of treatment for cell selection is examined.

项目成果

期刊论文数量（40）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

次世代医薬とバイオ医療、第９章新しい創薬手法ー標的タンパク質を分解するPROTAC

下一代医学和生物医学，第9章新药发现方法-降解靶蛋白的PROTAC

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
内藤幹彦（長野哲雄;川西徹編）
通讯作者：
川西徹編）

Hybrid molecule between platanic acid and LCL-161 as a yes-associated protein degrader

铂酸和 LCL-161 之间的混合分子作为 yes 相关蛋白降解剂

DOI：
10.1093/jb/mvac021
发表时间：
2022
期刊：
The Journal of Biochemistry
影响因子：
0
作者：
Nakano Naoko;Fukuda Kazuo;Tashiro Etsu;Ishikawa Haruka;Nagano Waka;Kawamoto Rie;Mori Alice;Watanabe Misao;Yamazaki Ryu;Nakane Takahisa;Naito Mikihiko;Okamoto Iwao;Itoh Susumu
通讯作者：
Itoh Susumu

新規化合物及び医薬組成物

新化合物和药物组合物