Funktionelle Charakterisierung des Transkriptionsfaktorkomplexes AP-1 bei der Entstehung von lokoregionalen Rezidiven und Metastasen bei Kopf- und Halskarzinomen

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Kopf- und Halskarzinome (HNSCCs) sind häufige und tödliche Malignome. Ursache für die schlechte Prognose sind lokoregionale Rezidive, die besonders bei infiltrierend wachsenden Karzinomen auftreten. Man nimmt also an, dass durch eine Hemmung der Invasivität und damit besseren lokoregionalen Kontrolle ein besseres Gesamtüberleben bei HNSCC Patienten erzielt werden kann. Es gilt also molekulare Mechanismen zu identifizieren, die über Invasion zu einem Auftreten von Rezidiven führen. Wir haben im Rahmen der DFG-Projekte Si 634-2/1 und 4/1 Regulatoren solcher Infiltrationsprozesse identifiziert, die interessanterweise alle ihre Wirkung über den Transkriptionsfaktorkomplex AP-1 entfalten, was diesen zu einem attraktiven therapeutischen „target“ macht. Um die Rolle von AP-1 bei der Entstehung von lokoregionalen Rezidiven zu untersuchen, planen wir zunächst die Charakterisierung der funktionell relevanten AP-1 Komponenten in verschiedenen Zelllinien (NIH-MKK3 und UM-SCC1), in denen AP-1 Aktivität mit in vitro-Invasivität korreliert. Im Anschluss soll die Bedeutung dieser Komponenten im einem von uns eigens entwickelten Tiermodell bestätigt werden, das die molekulare und funktionelle Analyse von Metastasen und Rezidiven nach chirurgischer Therapie erlaubt. Der Einsatz von Biolumineszenztechnologie und bildgebenden Verfahren soll ein dynamisches Bild der Rezidiventstehung und Metastasierung in vivo liefern. Es ist geplant, durch Transkriptom- und Signalosomanalysen das genetische Programm zu definieren, durch das AP-1 Einfluss auf Invasion und Rezidivbildung nimmt. So identifizierte Regulatoren planen wir dann in von uns bereits charakterisierten HNSCC-Patientenkollektiven, die bei identischer Behandlung eine signifikant unterschiedliche Rezidivinzidenz aufweisen, auf ihre Bedeutung für Metastasierung und Rezidiventstehung zu überprüfen.