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Synthese von Chivosazol A

切沃沙唑A的合成

基本信息

批准号：
80914740
负责人：
Professor Dr. Markus Kalesse
金额：
--
依托单位：
Institut für Organische Chemie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2008
资助国家：
德国
起止时间：
2007-12-31 至 2011-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/80914740?language=en
关键词：
Synthese von Chivosazol

项目摘要

Die Chivosazole bilden eine Substanzklasse, die sich aus sieben 31-gliedrigen Macroliden zusammensetzt. Es handelt sich um biologisch hoch aktive Naturstoffe, die von dem Myxobakterium Sorangium cellulosum produziert und 1995 von Höfle et al. am HZI (früher GBF) in Braunschweig isoliert wurden. Sie weisen eine hohe antibiotische Aktivität sowohl gegen Hefen als auch gegen filamentöse Pilze auf. Darüber hinaus sind sie hochgradig cytotoxisch gegen Säugerzellen (MIC 9 ng/ml, L 929 und HeLa). Als biologisches Target wurde von Dr. Sasse (HZI) das Actin-Cytoskelett identifiziert. Für tiefer gehende biologische Untersuchungen soll die hier vorgestellte Synthese einen Zugang zu Derivaten, SAR-Daten und vereinfachten Analoga liefern. Eine generelle Hürde bei der Synthese von Macroliden ist die Cyclisierung. Hier liefern chemische Methoden miunter nur schlechte Ausbeuten. Im Rahmen dieses Projektes sollen die entsprechenden SNAC-Derivate der Cyclisierungsstufe synthetisiert und in Zusammenarbeit mit Prof. Müller von der Universität des Saarlandes in Thioesterase-Reaktionen eingesetzt werden. Die dafür benötigte Thioesterase ist bereits im Arbeitskreis von Prof. Müller kloniert worden und steht uns zur Verfügung. Zusätzlich haben wir sowohl der gesamte Satz der spektroskopischen Daten der Chivosazole vom HZI, als auch Substanzproben für den Abgleich der synthetischen mit der authentischen Verbindung (Stichwort: Misch-NMR). Mit diesem Ansatz können kombinierte chemisch-biologische Synthesen etabliert werden, die es erlauben, die Hindernisse der chemischen Synthese zu umschiffen. Zusätzlich liefern sie wertvolle Erkenntnisse über die Substratspezifität der Thioesterase und damit einen wertvollen Baustein beim Verständnis der Biosynthese polyketidischer Naturstoffe. Die absolute Konfiguration von Chivosazol A (1) konnte erst kürzlich in unserer Arbeitsgruppe aufgeklärt werden. Dabei wurde mittels spektroskopischer Methoden und computerbasierter Konformationsanalyse in Kombination mit NOE-Daten die vollständige relative Konformation bestimmt. Die absolute Konfiguration konnte anschließend erstmals mit Hilfe einer Genomanalyse, d.h. durch die Analyse des biosynthetischen Genclusters, aufgeklärt werden.

Chivosazole产生一种物质，这种物质来自31-羟基大环内酯。Höfle等人于1995年在布伦瑞克的HZI（前GBF）生产的纤维堆囊粘杆菌（Sorangium cellulosum）是一种生物学上最活跃的天然材料。她在一个很高的滑雪场上滑雪，也在那里滑雪。肺结核具有高度的细胞毒性（MIC 9 ng/ml，L 929和HeLa）。所有生物学靶标均由Sasse博士（HZI）鉴定。Für tiefer gehende biologische Untersuchungen soll die pestorgestellte Synthese einen Zugang zu Derivaten，SAR Daten and vereinfachten Analoga liefern.大环内酯合成的一般Hürde是环化的。这里最好的化学方法就是用它。该项目由萨尔州大学的Müller von教授在硫酯酶反应韦尔登中合成SNAC衍生物。硫酯酶的作用是由穆勒教授沃登和我们一起工作。因此，我们对HZI中齐沃沙唑的光谱数据进行了分析，并对合成方法进行了验证（Stichwort：Misch-NMR）。尽管这些人将化学-生物合成结合起来，但韦尔登是可行的，这是一个障碍，化学合成的障碍是显而易见的。Zusätzlich liefern sie wertvolle Erkenntnisse über die Substratspezifität der Thioesterase und damit einen wertvollen Baustein beim Verständnis der Biosynthese polyketidischer Naturstoffe. Chivosazol A（1）的绝对配置可以在我们的韦尔登组中进行。大别山采用光谱分析方法和计算机辅助信息分析，结合NOE-数据进行相对信息估计。Die absolute configuration konnte anschließend estmals mit Hilfe einer Genomanalysis，d.h.通过对生物合成基因簇的分析，我们发现了韦尔登。