神経難病ALSにおけるTDP-43凝集体の生体分子イメージング法の開発

神经系统疾病 ALS 中 TDP-43 聚集体生物分子成像方法的开发

基本信息

批准号：
22K19490
负责人：
小野正博
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19490/
关键词：
TDP-43 イメージング ALS

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)は，全身の筋肉を支配する運動神経細胞が障害され，進行性の筋肉麻痺を引き起こす原因不明の神経変性疾患である．ALSの約90％は非遺伝性，残りの約10％は遺伝性であり，本邦における罹患者は約1万人と推定され，世界的にも増加傾向にある．ALSは患者の苦痛に加え，長期にわたる負担の重い介護を必要とするため，発症メカニズムの解明および治療法の開発が強く望まれている．近年，ALS患者脳においてTDP-43タンパク質が細胞質へ漏出し，異常に凝集・蓄積することが報告されている．さらに，遺伝性および非遺伝性ALSの一部からTDP-43遺伝子の変異が30種類以上見つかっていることから，遺伝的な背景の有無に関わりなく，TDP-43タンパク質の機能異常がALSの病態に関与していることが示唆されている．したがって，他の神経変性疾患におけるタンパク質の病的蓄積と同様に，ALSにおけるTDP-43タンパク質の異常蓄積は，ALSの病態解明および治療のための重要な標的分子と考えられる．そこで本研究では，ALS患者脳内に発現するTDP-43凝集体を標的とした新規PET/SPECT用核医学イメージングプローブを開発し、その生体内での可視化を目的とする．今年度はその候補化合物の設計・合成を行った。

肌萎缩性外侧硬化症（ALS）是一种未知的神经退行性疾病，会导致控制整个身体肌肉受损的运动神经元，从而导致进行性肌肉麻痹。大约90％的ALS是非遗传性的，其余的10％是遗传性的，据估计，日本大约有10,000名受影响的患者，并且全球范围内增加了病例的数量。除了患者疼痛外，ALS还需要长期的重型护理，并且非常希望阐明发作和开发治疗方法的机制。最近，据报道，TDP-43蛋白泄漏到细胞质和异常聚集体中，并在ALS患者的大脑中积聚。此外，在某些遗传性和非遗传性ALS中发现了TDP-43基因中的30多个突变，这表明TDP-43蛋白的功能障碍与ALS的病理有关，无论是否存在遗传背景。因此，类似于蛋白质在其他神经退行性疾病中的病理积累，TDP-43蛋白在ALS中的异常积累被认为是阐明和治疗ALS病理学的重要靶标分子。因此，在这项研究中，我们开发了一种新型的核医学成像探针，用于针对ALS患者大脑中表达的TDP-43骨料的PET/SPECT，并旨在将其可视化于体内。今年，我们设计并合成了候选化合物。