標的分子の構造情報に基づく分子設計及び有機合成

基于目标分子结构信息的分子设计和有机合成

• 批准号: 09273102
• 负责人: 鈴木 正昭
• 金额: $ 57.34万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09273102/
• 关键词: 受容体; 15R-TIC; PGI_2; PET; Δ^7-PGA_1; PKC; 光アフィニディラベリング; Ca^<2+>; APNIC; プロスタサイクリン受容体; 抗腫瘍性プロスタグランジン; GS-Xポンプ; スニホニルウレア

本研究では、独自の生体機能探索分子を設計・合成し、膜受容体から核内に至る一連の細胞情報伝達機構の解明に取り組み、いくつかの成果をあげることができた,。鈴木は、脳実質内の新規受容体に強くかつ高選択的に結合する探索分子15R-TICの開発に成功し、脳内に新たなPGI_2受容体サブタイプ(IP_2)が発現していることを明らかにした。さらに、15R-TICのトリチウム標識体を用いたラット脳凍結断片のオートラジオグラフィーにより中枢型IP_2受容体の局所分布の視覚化に成功し、IP_2が情動行動、嗅覚、記憶、学習、痛覚、聴覚を掌る部位に局在することを示した。また、金属触媒反応による高速メチル化反応を開発して15R-TICの^<11>C含有PETトレーサーの合成に成功し、これを用いて生きた赤毛ザルの脳PET画像撮影を行って、IP_2受容体が視床および線条体などの中枢神経系に特異的に分布することを明らかにした。一方、Δ^7-PGA_1メチルエステルおよびその類縁体を活用して、同PGがサイクリンキナーゼ阻害タンパク質p21の特異的誘導とサイクリンEの阻害により細胞周期をG1期で停止させることを明らかにした。柴崎はPKCに強い阻害活性を示すホルボールエステル-ホスファチジルセリンハイブリッド分子に親水性リンカーを結合させた分子を設計し、合成を進めている。また、独自に設計したプローブによるPKCの光アフィニティラベリングを検討し、結合部位を明らかにした。中山はグリベンクラミドの標的タンパク質がスカベンジャー受容体CD36であることを発見し、LDL取り込み抑制作用があることを確認した。また、新規Ca^<2+>拮抗薬の心筋でのCa^<2+>チャネル結合部位を明らかにした。さらに、光アフィニティラベル法での超高感度解析法の開発にも成功した。以上、本年度の研究は概ね計画通りに遂行できた。

This study explores the biological function of molecular design, synthesis, membrane receptor, nuclear to cellular information transmission mechanism, and the results of the study. Suzuki successfully developed a new receptor in the interior of the container, namely, PGI_2 (IP_2). In addition, 15R-TIC has successfully visualized the distribution of central IP_2 receptors, and IP_2 has been shown to be active in action, smell, memory, learning, pain and pain. In addition, the development of high-speed chemical reaction in metal catalyst reaction system and the synthesis of PET with 15R-TIC <11>were successfully carried out. The PET imaging of red hair was successfully carried out. The IP_2 receptor was distributed in the central nervous system of the visual bed and linear body. The specific induction and inhibition of cell cycle in G1 phase of PGA_1-PGA_1-PGA PKC is a potent inhibitor of molecular biology. The light of PKC is reflected in the light of the light of PKC and the light of PKC. The inhibition effect of LDL on the receptor CD36 was confirmed. The Ca^&lt;2+&gt; binding site of Ca^&lt;2 +&gt; antagonist in cardiac muscle is clearly defined. The development of ultra-high sensitivity analytical method was successfully carried out in the light and light fields. The above, this year's research is planned to be carried out.

项目成果

K.Uotsu et al.: "Photoaffinity Labeling of PKC Isozymes by Phorbol Ester Derivatives" Bioorg.Med.Chem.6. 1117-1126 (1998)

K.Uotsu 等人：“佛波醇酯衍生物对 PKC 同工酶的光亲和标记”Bioorg.Med.Chem.6。

M.Ohkura et al.: "Dual Regulation of the Skeletal Muscle Ryanodine Receptor by Triadin and Calsequestrin" Biochemistry. 37. 12987-12993 (1998)

M.Ohkura 等人：“Triadin 和 Calsequestrin 对骨骼肌 Ryanodine 受体的双重调节”生物化学。

S.Takahashi et al.: "Localization of a Cyclopentenone Prostaglandin to the Recticulum and Induction of BiP mRNA" Biochem.J.335. 35-42 (1998)

S.Takahashi 等人：“环戊烯酮前列腺素在直肠的定位和 BiP mRNA 的诱导”Biochem.J.335。

N.Ii et al.: "Photochemical Localization of the Semotiadil Binding Region within Cardiac Ca^<2+> Channel al Subunit. Comparison with the Skeletal Muscle Counterpart" FEBS Lett.441. 83-87 (1998)

N.Ii 等人：“心脏 Ca^2> 通道 al 亚基内 Semotiadil 结合区域的光化学定位。与骨骼肌对应物的比较”FEBS Lett.441。

T.Haradahira et al.: "Synthesis of a F-18 Labeled Analog of Antitumor Prostaglandin Δ^7-PGA_1 Methyl Ester Using P-[^<18>F] Fluorobenzylamine" Appl.Radiat.Isot.(in press).

T.Haradahira等人：“使用P-[^18F]氟苄胺合成抗肿瘤前列腺素Δ^7-PGA_1甲基酯的F-18标记类似物”Appl.Radiat.Isot.（出版中）。