生物新機能と創薬をめざす生体内分子科学

旨在新生物功能和药物发现的体内分子科学

• 批准号: 13NP0401
• 负责人: 鈴木 正昭
• 金额: $ 624万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Creative Scientific Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13NP0401/
• 关键词: PET; 高速メチル化; 蛍光プローブ; 人工核酸; キナーゼ; 阻害剤; 神経因性疼痛; シグナル解析; 3成分連結PG合成法; non-RI光親和性標識法; ABCトランスポーター; Socius; 神経性疼痛; プラナーポジトロンイメージング; MicroPET; 光親和性標識法; レチノイド; キナーゼ阻害剤; 34mCl; プロスグランジン; RXRアンタゴニスト; 可視化プローブ; 4'-チオリボヌクレオシド; ダントロレン誘導体; Cu-ATS

PET法において,^<11>Cラベル化に活用できるアルケンsp2炭素の高速メチル化反応を開発した。本反応と既に開発している芳香環およびアルキンのメチル化との使い分けにより,ほとんどの有機化合物の^<11>Cラベル化が可能となった。実際のPET装置による反応でも放射化学収率85%が達成された。ダントロレン類縁体の二官能性non-RI光親和性標識プローブを合成し,骨格筋標本に対する光ラベル化反応を行って結合タンパク質を同定した。4'-チオリボヌクレオシドの立体選択的合成法を確立し,ヌクレアーゼ耐性のオリゴヌクレオチドおよび4'-チオDNAを創製した。人工核酸BNAを用いたアンチジーンブロック法により遺伝子発現の制御に成功した。ネクローシス選択的な細胞死抑制剤IM-54の開発に成功した。[^3H]ETB-TBOAを合成し,グルタミン酸トランスポーターサブタイプに対する結合特恒を解析した。サリドマイド類縁体を基盤とする各種創薬候補化合物を創製した。高感度アルカリホスファターゼ蛍光プローブTG-Phosの開発に成功した。各種ペプチドグリカンフラグメントを合成し,生物活性を明らかにした。細胞分化誘導能を示すカルボランを導入したビタミンD誘導体を合成した。マンガン誘発アポトーシス抑制化合物の創製に成功した。アロディニア誘発にかかわる新規グルタミン酸受容体アゴニストの創製に成功した。三量体Gタンパク質Ga12ファミリーを活性化する新分子Sociusを発見した。LPAによるアストログリアの活 化がRho-kinase依存性のMLC_<20>リン酸化亢進により起こることを実証した。脊髄における一酸化窒素の産生が神経因性疼痛の維持にかかわることを実証し,NOが痛みのバイオマーカーになる可能性を見いだした。CLK依存的選択的スプライスング制御剤を基にした画期的抗ウイルス剤の創製に成功した。遺伝子多型と薬物相互作用を解析する高速スクリーニングシステムとQSAR解析アルゴリズムを開発した。癌細胞の代謝物を解析し,酢酸を大量に排出していることを見いだした。神経特異的遺伝子の転写因子NRSF/RESTと制御因子との結合様式を解明した。MicroPET装置を用いたバイオラジオグラフィー法を確立した。グルタミン酸および受容体リガンドの^<11>Cラベル体を作製し,マウスやサルでのPET画像を検定した。^<11>CH_4を利用するシングルパス^<11>CH_3I変換装置を開発した。サルを用いたPETによる評価系を確立し,パーキンソン病,統合失調症,脳虚血モデルなどでの解析を行った。

PET method is used for the development of high-speed chemical reaction of carbon<11>. The present invention relates to the development of aromatic rings and organic compounds<11>. In practice, PET equipment has achieved 85% radiochemical yield. The bifunctional, non-RI photoaffinity label of the photoactive substance was synthesized, and the photoaffinity reaction of the photoactive substance was determined by binding the photoactive substance. The synthesis of 4'-C-DNA was established by the method of stereoselective synthesis, and 4'-C-DNA was created. Artificial nucleic acid BNA is successfully controlled by the method of gene discovery. The successful development of IM-54, a cell death inhibitor selected from the group of biochemists, [^3H]ETB-TBOA is synthesized and analyzed in a special way. A variety of innovative candidate compounds were created The development of TG-Phos is successful. A variety of biological activities are identified. Cell differentiation inducers can be introduced into cells and induced into cells. Successful creation of a novel inhibitor The creation of the new regulation, Agritamin Acid Receptor, was successfully completed. The discovery of a new molecule called Socius, which is activated by the three-dimensional molecule Ga12, The activation of LPA is dependent on Rho-kinase and the activation of MLC_<20>1 is demonstrated. The possibility of neurogenic pain maintenance due to the presence of NO in the brain is discussed. CLK-dependent selection process is successful in the creation of anti-CLK-dependent selection process. High Speed Analysis of Polymorphic Interaction and Development of QSAR Analysis Metabolite analysis of cancer cells, a large number of acid excretion, the first two days of the study. Neuro-specific gene expression factors NRSF/REST and control factors are explained. MicroPET devices are designed to be used in a variety of ways. The <11>PET image of the film is determined by the PET image of the film. <11>CH_4 is used to convert CH_3I to <11>CH_4. PET evaluation system is established for patients with schizophrenia and schizophrenia.

项目成果

T. Satoh: "Neurotrophic actions of novel compounds designed from cyclopentenone prostaglandins"J. Neurochem.. 77・1. 50-62 (2001)

T. Satoh：“由环戊烯酮前列腺素设计的新型化合物的神经营养作用”J. Neurochem.77・1（2001）。

T.Takamatsu: "Specific ligand for a central type prostacyclin receptor attenuates damage in a rat model of focal cerebral ischemia"Brain Research. 925・2. 176-182 (2002)

T.Takamatsu：“中枢型前列环素受体的特定配体减轻局灶性脑缺血模型中的损伤”Brain Research 925·2（2002）。

T.Usui: "Design and synthesis of a dimeric derivative of RK-682 with increased inhibitory activity against VHR, a dual-specificity ERK phosphatase : implications for the molecular mechanism of the inhibition"Chem.& Biol.. 8・12. 1209-1220 (2001)

T. Usui：“设计和合成对 VHR（一种双特异性 ERK 磷酸酶）具有增强抑制活性的 RK-682 二聚衍生物：对抑制分子机制的影响”Chem.& Biol.. 8・12。 -1220 (2001)

M.Wada: "Synthesis and Optical Properties of a New-Class of Pyrromethene-BF_2 complex Fused with Rigid Bicycle Rings and Benzo Derivatives"Tetrahedron Letters. 42・38. 6711-6713 (2001)

M. Wada：“与刚性自行车环和苯并衍生物融合的新型吡咯亚甲基-BF_2 配合物的合成和光学性质”Tetrahedron Letters 42・38 (2001)。

M.Ebisawa: "Novel retinoidal tropolone derivatives. Bioisosteric relationship of tropolone ring with benzoic acid moiety in retinoid structure"Chem.Pharm.Bull.. 49・4. 501-503 (2001)

M.Ebisawa：“新型视黄醇托酚酮衍生物。类视黄醇结构中托酚酮环与苯甲酸部分的生物电子等排关系”Chem.Pharm.Bull.. 501-503 (2001)。