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生体内分子科学

生物分子科学

基本信息

批准号：
12NP9301
负责人：
鈴木正昭
金额：
--
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Creative Basic Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究プログラムでは、低分子有機化合物により生体機能の制御を実現する「分子プローブ概念」のもと、機能発現機構の分子レベルでの研究から個体レベルへの応用をめざし、有機合成化学者とin vivo指向型生物系研究者の連携による化学/生物学融合型新学際的連携プロジェクトを展開するための基盤を構築することを目的とした。関連諸分野の専門家を結集し、異分野の研究者間の綿密かつ有機的な情報交換のため、2回の研究準備会議を行うとともに、外部研究者らを交えて総合シンポジウムを開催した(平成12年11月30日、参加者110人)。研究状況については冊子として取りまとめ、本研究分担者のみならず関連研究者に配付し、その情報を公開した。これらの活動を通じて研究分担者同士および関連研究者との間での有意義な意見の交換、相互評価が行われ、次の学祭研究へと展開する準備が整った。なお、以下に設定された課題についてのこれまでの主な具体的成果を箇条書きにした。(1)高次脳機能の解析と制御法について: 設計したグルタミン酸トランスポーターブロッカーを基にアフィニティカラム担体およびシナプス伝達解析のための光感受性caged-TBOAを創製(島本)。ノシスタチンがノシセプチンやPGなどによる痛覚反応に鎮痛効果を示すことを証明(伊藤)。神経細胞におけるSCG10関連分子の微小管との結合ドメインを同定、崩御制御に重要なリン酸化制御部位を決定(森)。神経保護作用を示す新規PGI_2受容体リガンド15R-TICのC-11核ラベル体の創製とその活用によるヒト脳内IP2受容体のイメージングに成功(鈴木、渡辺)。15R-TICの10倍の活性を持つ15-deoxy-TICを創製(鈴木)。(2)脳機能の保護と可塑性促進研究について: PG受容体EP3の細胞内情報伝達系を解析し、神経突起の退縮や神経伝達物質の遊離の阻害、神経可塑性や神経伝達の調節などに関与していることを証明(根岸)。ラット脳組織切片を用いたポジトロンイメージングシステムを確立し、神経細胞における障害発生機序の解明と治療法開発に有用な情報を獲得(米倉)。神経突起伸展促進作用および神経細胞死抑制作用を示す新規化合物NEPP10とNEPP11を創製し、PET研究に向けた分子設計を開始(古田、鈴木、渡辺)。(3)細胞増殖・分化制御機構の解明と細胞周期制御理論について: 核内 … More 受容体RARとRXRに選択的に作用し、レチノイド作用を制御する新規リガンドHX630、PA024とHX531を創製(影近)。新規核内アンドロゲン受容体リガンドおよび関連酵素阻害剤を創製(橋本)。分子認識に関与するTag分子を導入した超効率アフィニティー分離技術を確立し、免疫増強活性複合糖質リピドAの高効率合成に成功(深瀬)。制癌PG類がp21サイクリンキナーゼ阻害タンパク質の発現により癌細胞の細胞周期をG1期で停止させることを証明、DNAチップにより遺伝子発現解析に着手(鈴木、油谷)。(4)薬物耐性および解毒に関わる輸送機構の解明と制御について: 薬物輸送ポンプMRP1/GS-Xポンプの阻害剤を設計・合成し、癌細胞の制癌PGに対する感受性を飛躍的に高めることに成功、ポンプの光親和性標識にも成功(鈴木、古田)。(5)セカンドメッセンジャーのin vivoシグナル解析法について: 骨格筋収縮連関プロセスの評価法の確立、生理的カルシウムイオン放出制御機能プローブの創製(池本、鈴木)。蛍光スペクトルにより細胞内のタンパク質リン酸化を定量的にリアルタイムで観察するモニター系の開発(萩原)。一酸化窒素(NO)を培養細胞および生体組織切片から捕捉しイメージ化できるプローブDAF-2の開発に成功(長野)。両特異性プロテインホスファターゼVHRの特異的阻害剤RK-682の結合様式を解明し、さらに強力な阻害剤の開発にも成功(袖岡)。カルシウム動員に関わるサイクリックADPリボースの安定化のためリボース部を炭素環にした誘導体を創製(松田)。(6)薬剤による遺伝子発現制御について: 標的核酸配列への結合性と酵素耐性を向上させたオリゴヌクレオチド類縁体を合成し、癌関連遺伝子およびHCV遺伝子などの発現に成功(今西)。ヌクレアーゼ抵抗性アンチセンス分子を創製(松田)。(7)新規PETトレーサーの開発と薬物動態および標的分子のイメージングについて: F-18含有PETトレーサーの合成法を確立し、制癌PGのPETトレーサー化に成功(鈴木、鈴木和)。PETトレーサー合成に有用な4-[^<18>F]fluorobenzyl halideの簡便な合成法を開発(井戸)。マルチパラメーターPET法を確立し、刺激に対するドーパミン受容体の反応性の違いを証明(塚田)。サルを用いたPG関連リガンドによる脳虚血後遺症改善研究に着手(渡辺、鈴木)。(8)アルツハイマーおよび脳梗塞モデル動物のPET画像による薬物作用評価および医薬診断について: 新規PGI_2受容体のサルでのイメージングに続き、ヒト脳におけるPETイメージングに世界で初めて成功、アルツハイマー病などの神経細胞死を伴う神経変性疾患研究に新たな道を拓いた(渡辺、鈴木)。 Less

This study aims to develop a molecular framework for the study of molecular mechanisms for functional development of low molecular weight organic compounds, and to develop a framework for the study of molecular mechanisms for functional development of low molecular weight organic compounds, and to develop a framework for the study of molecular mechanisms for functional development of low molecular weight organic compounds. The meeting was held in conjunction with the gathering of related researchers from different fields, the close communication between researchers from different fields, the exchange of information between two research preparation meetings, and the exchange of information between external researchers (November 30, 2012, 110 participants). The status of the study is subject to disclosure by the authors of the study and by the relevant investigators. This activity involves meaningful exchange of views, mutual evaluation, and preparation for the conduct of secondary academic research among research partners and related researchers. The following is a list of specific results of the project. (1)High-level function analysis and control method: design, support, analysis, photosensitivity caged-TBOA creation (Shimamoto) The results of pain relief and pain relief are shown in the table below (Ito). SCG-10-related molecules in neurons bind to microtubules and determine the sites of inhibition and regulation of acidification. The new regulation on neuroprotection of PGI_2 receptor was successfully developed for the creation and utilization of C-11 nuclear receptor from 15R-TIC (Suzuki, Watanabe). 15-deoxy-TIC was created (Suzuki). (2)Research on protection and plasticity promotion of PG receptor EP3: analysis of intracellular information transmission system, retraction of neurogenesis, inhibition of free neurotransmission substances, neuroplasticity, regulation of neurotransmission. The tissue sections were used to establish and analyze the mechanisms of neurogenesis and to obtain useful information for the development of therapies. New compounds NEPP10 and NEPP11 have been shown to promote neuronal elongation and inhibit neuronal cell death, and molecular design has begun in PET research (Furuda, Suzuki, Watanabe). (3)Cell proliferation and differentiation control mechanisms are explained in the theory of cell cycle control: nuclear … More New regulations for the control of the selected functions of the receptor RAR and RXR were created, such as HX630, PA024 and HX531. The new regulation contains the following contents: receptor release and enzyme inhibitor creation (Hashimoto). Molecular recognition related to the introduction of Tag molecules, high efficiency separation technology was established, and high efficiency synthesis of immunopotentiating complex glycans was successfully carried out (deep). Cancer control PG class p21 gene expression, inhibition, protein development, cell cycle arrest in G1 phase of cancer cells, DNA gene expression analysis (Suzuki, Yutani). (4)The understanding and control of drug delivery mechanism related to drug tolerance and detoxification: the design and synthesis of drug delivery inhibitor MRP1/GS-X, the rapid increase of sensitivity to cancer PG in cancer cells, and the success of photoaffinity labeling of drug delivery mechanism (Suzuki, Furuda). (5)In vivo cluster analysis: establishment of evaluation method for bone contraction and contraction, creation of physiological cluster analysis method for emission control function (Ikemoto, Suzuki). The development of a cellular system is observed in the presence of light and the quantification of intracellular protein acidification (Hagihara). The development of DAF-2 was successfully carried out in cultured cells and tissue sections containing NO (Nagano). The binding pattern of RK-682, a specific inhibitor of VHR, was clarified, and the development of a powerful inhibitor was successful (sleeve). A carbon ring inducer was created (Matsuda). (6)The synthesis of target nucleic acid sequences, their binding properties and enzyme resistance, and the development of cancer-associated gene and HCV gene have been successfully carried out. A new molecular approach to resistance (Matsuda). (7)The new regulations for the development of PET support systems, the dynamics of PET support systems and the molecular dynamics of PET support systems: F-18, PET support systems containing PET support systems, and PET support systems for cancer control have been successfully established (Suzuki, Suzuki Kazuo). A simple synthetic method of 4-[^<18>F]fluorobenzyl halide has been developed for PET synthesis. The PET method was used to establish and prove the anti-reflection of the receptor (TAKADA). A study on the improvement of sequela of deficiency syndrome was started (Watanabe, Suzuki). (8)PET imaging of animals and evaluation of drug effects and medical diagnosis: new PGI_2 receptor management system, new PGI_2 receptor management system. Less