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超高感度プロスタグランジン受容体プローブの設計と活用

超灵敏前列腺素受体探针的设计与应用

基本信息

批准号：
07229218
负责人：
鈴木正昭
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07229218/
关键词：
プロスタサイクリンイソカルバサイクリン APNIC PET 15R-TIC

项目摘要

本研究者らは既に、PGI_2人工類縁体であるイソカルバサイクリンの構造修飾により光親和性受容体探索子(APNIC)を開発し、ヒト血小板等のPGI_2受容体タンパク質を同定するともにそれらの糖タンパク質受容体の分子量を決定している。今回、さらにそのω側鎖部の系統的な構造修飾により、中枢神経系である視床部位PGI_2受容体に強くかつ特異的に結合する受容体探索分子(15R-TICと命名)を開発した。この探索分子の設計にあたってはω側鎖にトリル基を導入し、ポジトロン核種である^<11>CH_3を組み込んだPETリガンドへの展開を念頭に置いた。探索分子の合成はHorner-Emmons反応を基に、短工程、高収率で行なうルートを確立した。この探索分子のPGI_2受容体結合実験の結果から、15R-TICは延髄孤束核(uncleus tractus solitarius,NTS)に分布する末梢型PGI_2受容体とは結合せず(IC_<50>=1.2μM)、中枢神経系である視床部位(thalamus)のPGI_2受容体に強くかつ特異的に結合する(IC_<50>=31nM)ことがわかった。この顕著な結合特異性は相当する15位トリチウム化体を用いた中枢および末梢型脳切片(in vitro系)のオートラジオグラフィーにより鮮明に画像化された。この受容体は中枢神経系に集中して分布している新規PGI_2受容体(IP_2と命名)であり、電気生理実験、破壊実験などから興奮制生理機能と直結した神経作用を担っていると考えられる。現在、この新規受容体の機能の解明を急ぐとともに、脳in vivo系への活用をめざして相当するポジトロン^<11>C核種を導入したPET用探索分子の合成を検討している。なお、すでに金属触媒手法により本放射炭素核導入の機軸となるベンゼン環上への高選択的メチル化反応の開発に成功している。

The present study aims to develop a photoaffinity receptor explorer (APNIC) for PGI_2 receptors such as platelets and to determine the molecular weight of PGI_2 receptors such as platelets. In this paper, the structural modification of the central nervous system and the receptor PGI_2 in the optic bed are studied. This exploration of molecular design is based on the introduction of molecular groups, molecular nuclides, and molecular structures<11>. The synthesis of exploratory molecules has been established based on the Horner-Emmons reaction, with short engineering projects and high revenue rates. 15R-TIC is distributed in the nucleus tractus solitarius (NTS). The terminal PGI_2 receptor binds to the nucleus tractus solitarius (IC_<50>=1.2μM). The thalamus and PGI_2 receptor in the central nervous system bind to the central nervous system strongly and specifically (IC_<50>=31nM). The binding specificity of these proteins is comparable to that of 15-position proteins in central and distal sections (in vitro). The new regulation PGI_2 receptor (IP_2 name) is responsible for the central nervous system's centralized distribution, electrophysiological function and direct nervous function. Now, the function of the new receptor has been clarified, and the application of the new receptor has been discussed<11>. The metal catalyst method is used to successfully develop the reaction mechanism of the radioactive carbon nucleus.