Pathophysiologische Bedeutung des negativen co-stimulatorischen Moleküls "Programmed death 1" (PD-1) und seiner Liganden PD-L1 und PD-L2 in chronischen Abstoßungs-reaktionen

点击翻译按钮获取中文摘要

Durch den Einsatz neuer immunsuppressiver Medikamente sind akute Abstoßungsreaktionen nach Transplantation relativ gut kontrollierbar, allerdings kommt es noch immer zu chronischen Abstoßungsprozessen, die das Langzeitüberleben der Transplantate deutlich einschränken. Negative, T-Zell inhibierende, co-stimulatorische Signale sind von zentraler Bedeutung in der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz, in der Vermeidung von Autoimmunreaktionen und in der Regulation peripherer inflammatorischer Prozesse. Diese Signale könnten also auch die Alloimmunreaktion in Transplantaten modulieren. In diesem Antrag soll deshalb die Hypothese getestet werden, dass eine gesteigerte Expression des negativen, co-stimulatorischen Signals PD-1 (Programmed death-1) und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 im Transplantat die Alloimmunantwort vermindern kann, und dadurch die Entstehung einer chronischen Abstoßung günstig beeinflussen kann. Die Hypothese soll erst im murinen Model der orthotopen Nierentransplantation (chronisches Model) untersucht werden. Ferner soll in einem murinen Model der renalen Ischämie-Reperfusion der Einfluss einer nicht-immunologischen Schädigung auf die Expression des PD-1:PD-L Signalweges analysiert werden. Die Ergebnisse sollen dann im Humansystem anhand sequentieller Protokollbiopsien von Nierentransplantierten des Hannoveraner Biopsieprogramms verifiziert werden. Das Ziel des Projektes ist es, den negativen costimulatorischen Signalweg PD-1:PD-L als potentielles Zielmolekül für therapeutische Strategien zu evaluieren und ferner eine Erweiterung des diagnostischen Instrumentariums zur Prognoseabschätzung und zum Monitoring einer chronischen Abstoßung nach Nierentransplantationen zu erarbeiten.