Pathophysiologische Bedeutung des negativen co-stimulatorischen Moleküls "Programmed death 1" (PD-1) und seiner Liganden PD-L1 und PD-L2 in chronischen Abstoßungs-reaktionen

在相对于肠道控制的移植中，新的免疫抑制剂药物会引起急性排斥反应，因此必须不断地进行排斥反应，这是德国移植患者的长期生活。阴性，T-Zell抑制，共刺激信号在自身免疫耐受的增强、自身免疫反应的抑制和外周炎症过程的调节中起重要作用。这种信号也可以在移植模块中进行同种免疫反应。在本研究中，我们通过韦尔登，在同种异体免疫虫移植中，观察到阴性、共刺激信号PD-1（程序性死亡-1）和PD-L1、PD-L2配体的表达，并在移植后观察到一种慢性感染。这一假说最初是建立在小鼠原位肾移植模型（慢性模型）上的。在一个小鼠肾缺血再灌注模型中，PD-1表达的免疫学影响不明显：PD-L信号通路分析韦尔登。该结果在人体系统中是可靠的，并且可以通过韦尔登的活体组织移植程序进行测序。Das Ziel des Projektes is es，den negativen costimulatorischen Signalweg PD-1：PD-L als potentielles Zielmolekül für therapeutische problemen zu evaluieren und ferner eine Erweiterung des diagnosischen Instrumentariums zur Prognosebschätzung und zum Monitoring einer chronischen Abstoßung nach Nierentransplantationen zu erarbeiten.

Durch den Einsatz neuer immunsuppressiver Medikamente sind akute Abstoßungsreaktionen nach Transplantation relativ gut kontrollierbar, allerdings kommt es noch immer zu chronischen Abstoßungsprozessen, die das Langzeitüberleben der Transplantate deutlich einschränken. Negative, T-Zell inhibierende, co-stimulatorische Signale sind von zentraler Bedeutung in der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz, in der Vermeidung von Autoimmunreaktionen und in der Regulation peripherer inflammatorischer Prozesse. Diese Signale könnten also auch die Alloimmunreaktion in Transplantaten modulieren. In diesem Antrag soll deshalb die Hypothese getestet werden, dass eine gesteigerte Expression des negativen, co-stimulatorischen Signals PD-1 (Programmed death-1) und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 im Transplantat die Alloimmunantwort vermindern kann, und dadurch die Entstehung einer chronischen Abstoßung günstig beeinflussen kann. Die Hypothese soll erst im murinen Model der orthotopen Nierentransplantation (chronisches Model) untersucht werden. Ferner soll in einem murinen Model der renalen Ischämie-Reperfusion der Einfluss einer nicht-immunologischen Schädigung auf die Expression des PD-1:PD-L Signalweges analysiert werden. Die Ergebnisse sollen dann im Humansystem anhand sequentieller Protokollbiopsien von Nierentransplantierten des Hannoveraner Biopsieprogramms verifiziert werden. Das Ziel des Projektes ist es, den negativen costimulatorischen Signalweg PD-1:PD-L als potentielles Zielmolekül für therapeutische Strategien zu evaluieren und ferner eine Erweiterung des diagnostischen Instrumentariums zur Prognoseabschätzung und zum Monitoring einer chronischen Abstoßung nach Nierentransplantationen zu erarbeiten.