アポトーシスを誘導するガングリオシドGD3類縁体の設計と合成

诱导细胞凋亡的神经节苷脂GD3类似物的设计与合成

• 批准号: 10134231
• 负责人: 梶本 哲也
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10134231/
• 关键词: GD3; アポトーシス; b-系列ガングリオシド; Neu5Ac(α2-8)Neu5Ac; ミトコンドリア膜間電位; caspase 3; cytochrome c; phosphatidylethanolamine

近年,GD3の生合成がFas受容体を介するシグナル伝達や膜透過性セラミドにより促進され,これが分化・発生に重要な役割を果たすアポトーシス誘導の引金になると報告されて以来,アポトーシスにおけるGD3の重要性が注目されている。GD3はb-系列ガングリオシドの中では最も簡単な構造を有しており,非還元末端のNeu5Ac(α2-8)Neu5Acとセラミ卜部分の二本鎖脂質を構造上の特徴とする。また最近,末端二糖のNeu5Ac(α2-8)Neu5Acはコロミン酸を出発原料とする製法が確立され,大量入手が可能となっている。そこで著者らは,Neu5Ac(α2-8)Neu5Acと脂質二本鎖を有するGD3の類似体を合成し,アポトーシス誘導活性を検討した。まず,Neu5Ac(α2-8)Neu5Acを2-chloro-Neu5Ac(α2-8)Neu5Ac誘導体へと変換し,これをsilver salicylate存在下allyl alcoholあるいは4-penten-1-olと反応させた。さらに,アルカリ処理した後,末端の二重結合をオゾン分解してアルデヒド体とし, phosphatidylethanolamine(5 eq.)と還元的アミノ化により縮合させて2種のGD3 mimicを収率良く調製した。次に,GD3はミトコンドリア膜間電位(ΔΨm)を変化させ,これに起因する外膜の膨張・破裂にともなって遊離されるcytochrome cがcaspase 3を活性化してアポトーシスの引金を引くことから,合成したGD3類似体のアポトーシス誘導能をミトコンドリアの膨潤を指標に検討した。その結果,GM1やGD1aでは全くミトコンドリアの膨潤を引き起こさなかったのに対し,GD3類似体はGD3およびGD1bと同程度の活性を示した。

In recent years, the synthesis of GD3 has been promoted through the induction of Fas receptors and membrane permeability, and the importance of GD3 in the induction of Fas receptors has been highlighted since the report on the important role of Fas receptors in differentiation and development. GD3 has the most simple structure in the b-series, Neu5Ac(α2-8)Neu 5Ac in the non-reducing end and the structural characteristics of the binary lipid in the b-series. Recently, the preparation method of terminal disaccharide Neu5Ac(α2-8)Neu5Ac as a raw material for the production of triiodoacetic acid has been established, and it is possible to obtain a large number of products. Neu5Ac(α2-8)Neu 5Ac and GD3 analogues were synthesized and their induction activities were investigated. Neu5Ac(α2 -8)Neu 5Ac 2-chloro-Neu5Ac(α2-8)Neu5Ac inducers are transformed into allyl alcohol in the presence of silver salicylate. In addition, the terminal double-binding protein was decomposed into phosphodimethylethanolamine (5 eq.) after the treatment. 2 kinds of GD3 mimic are well modulated. In addition, the change of membrane potential (Δ m) of GD3 caused by the expansion and rupture of the outer membrane and the activation of caspase 3 induced by the activation of caspase 3 induced by As a result, GM1 and GD1a showed similar activity to GD3 and GD1b.

项目成果

T.Miura,M.Aonuma,T.Kajimoto,Y.Ida,M.Kawase,Y.Kawase,Y.Yoshida: "Design and Synthesis of b-Series Ganglioside Mimetics" Synlett. 650-652 (1997)

T.Miura、M.Aonuma、T.Kajimoto、Y.Ida、M.Kawase、Y.Kawase、Y.Yoshida：“b 系列神经节苷脂模拟物的设计与合成”Synlett。

M.Koketsu,T.Nitoda,H.Sugino,L.R.Juneja,.M.Kim,T.Yamamoto,N.Abe,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Synthesis of Novel Sialic Acid Derivative(Sialylphospholipid)as an Antirotaviral Agent" J.Med.Chem.40. 3332-3335 (1997)

M.Koketsu,T.Nitoda,H.Sugino,L.R.Juneja,.M.Kim,T.Yamamoto,N.Abe,T.Kajimoto,C.-H.Wong：“新型唾液酸衍生物（唾液酸磷脂）的合成

T.Miura,M.Fujii,K.Shingu,I.Koshimizu,J.Naganoma,T.Kajimoto,Y.Ida: "Application of L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction for the Preparation of a Peptidic Mimetic of RNA" Tetrahedron Lett.39. 7313-7316 (1998)

T.Miura、M.Fujii、K.Shingu、I.Koshimizu、J.Naganoma、T.Kajimoto、Y.Ida：“L-苏氨酸醛缩酶催化反应在制备 RNA 肽模拟物中的应用”四面体莱特。

C.Guo,C.-H.Wong,T.Kajimoto,T.Miura,Y.Ida,L.R.Juneja,M.-J.Kim,H.Masuda,T.Muramatsu,T.Suzuki,Y.Suzuki: "Synthetic Sialylphosphatidyl Ethanolamine Derivatives Bind to Human Influenza Viruses and Inhibit the Viral Infection" Glycoconj.J.in press. (1999)

C.Guo、C.-H.Wong、T.Kajimoto、T.Miura、Y.Ida、L.R.Juneja、M.-J.Kim、H.Masuda、T.Muramatsu、T.Suzuki、Y.Suzuki：“

M.Kaneko,O.Kanie,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Toward a Transition State Analog Inhibitor of N-Acetyl-glucosaminyl Transferase V" Bioorg.Med.Chem.Lett.7. 2809-2813 (1997)

M.Kaneko、O.Kanie、T.Kajimoto、C.-H.Wong：“N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 V 的过渡态类似抑制剂”Bioorg.Med.Chem.Lett.7。