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アルツハイマー病の原因物質アミロイドβ蛋白の脳内沈着を阻害するGM1類似体の合成

合成 GM1 类似物，抑制淀粉样蛋白 - β 蛋白（阿尔茨海默病的致病因子）在大脑中的沉积

基本信息

批准号：
11121230
负责人：
梶本哲也
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tokyo University of Agriculture and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

最近、アルツハイマー病の原因物質アミロイドβ蛋白とガングリオシドGM1との結合が、アミロイド蛋白の沈着およびアミロイド線維の形成を促進し、痴呆を誘導していることが明らかとなった。ガングリオシドGM1は、二本鎖脂質と糖鎖非還元末端のガラクトースおよびシアル酸の存在を構造上の特徴とするスフィンゴ糖脂質である。そこで、本研究では二本鎖脂質として入手容易なphosphatidylethanolamine(PE)を選び、これにリンカーを介してガラクトースとシアル酸とをリンカーを介して結合させ、GM1類似体の合成を検討した。Acetobromo-D-galactoseと4-buten-1-olとをCH_2Cl_2中Ag_2O存在下、縮合させ、ケン化した後にオゾン分解し、長鎖アルデヒドの末端にガラクトースが結合した化合物(1)を得た。一方、allyl alcoholと2-chloro-peracetylneuraminic acidとをサリチル酸銀存在下、縮合させ、ケン化した後にオゾン分解し、直鎖アルデヒドの末端にα-シアル酸結合した化合物(2)を得た。次にphosphatidylethanolamineと1,2をMeOHに溶解し、NaCNBH_3で還元的アミノ化を行い目的とするGM1類似体を得た。さらに、より優れたGM1類似体の合成を目指して、脂質部分であるセラミドの類似体合成も検討した。D-スレオニンアルドラーゼ存在下、butanalとグリシンとから得られたD-アミノ酸をベンジルエステルヘと誘導し、水素化ホウ素ナトリウムで還元した後、decanoyl chlorideでN-アシル化を行い、短鎖セラミドを合成した。

Recently, the causative substance of dementia, beta protein, GM1, and its binding, protein deposition, and the formation of beta protein have been found to promote dementia induction. The structural characteristics of GM1, GM2, GM3, GM4, GM5, GM6, GM7, GM8, GM9, GM10, GM11, GM12, GM13, GM14, GM16, GM17, GM18, GM19, G In this study, the synthesis of GM1 analogues was discussed by using the method of selective synthesis of phospholethylamine (PE) and its derivatives. Acetobromo-D-galactose and 4-buten-1-ol were synthesized in CH2Cl2 in the presence of Ag2O. Compound (2) was synthesized in the presence of allyl alcohol, 2-chloro-acetylneuraminic acid and silver citrate. The GM1 analogue was obtained by dissolving phosphatidylethanol in MeOH and NaCNBH_3. The synthesis of GM1 analogues is described in detail below. In the presence of D-4, butanal, N-4, N-4, N-4