小胞体ストレス応答性ユビキチンリガーゼの分子機構解析と神経変性疾患治療への応用

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小胞体関連分解(ERAD)機構は、小胞体におけるタンパク質の成熟過程に関与するタンパク質品質管理機構の1つである。ERAD機構の破綻は、小胞体ストレスと呼ばれる「小胞体内腔における異常構造を持ったタンパク質の蓄積」を引き起こし、関連する種々の神経変性疾患の発症に寄与することが報告されている。本研究課題においては、アルツハイマー病(AD)発症原因としてのERAD機構の破綻を仮定して研究を行い、AD患者死後大脳皮質を用いた小胞体ストレス応答関連遺伝子および関連タンパク質の発現解析を行った。Real-time PCR法により小胞体ストレス応答遺伝子の発現量を解析した結果、AD患者の大脳皮質は小胞体ストレス状態にあることが示唆された。また、APPの代謝分解に寄与し、ERAD関連因子であるユビキチンリガーゼHRD1がAD患者の大脳皮質において特異的かつ有意に減少していることが明らかとなった。一方、培養神経細胞を用いた解析では、過酸化水素や4-ヒドロキシノネナールなど、活性酸素種等に起因する酸化ストレスによってHRD1タンパク質が小胞体外に凝集し、不溶化することが明らかとなった。また、同ストレスによるHRD1タンパク質の損傷により、小胞体に局在する機能性HRD1タンパク質(NP-40可溶性HRD1タンパク質)の減少が生じる可能性が示唆された。上記知見より、酸化ストレスによるHRD1タンパク質の不溶化と機能性タンパク質の減少は、HRD1介在性のERAD機構を破綻させ、Aβの産生増加およびAβ誘導性の酸化ストレスを惹起する可能性が示唆された。また、上記ERAD機構の破綻とAβ産生増加の悪循環は、小胞体ストレスや神経変性を惹起させ、ADの病態形成を促進させる可能性が考えられた。