小胞体ストレス応答性ユビキチンリガーゼの分子機構解析と神経変性疾患治療への応用

内质网应激反应性泛素连接酶分子机制分析及其在神经退行性疾病治疗中的应用

• 批准号: 13J09807
• 负责人: 齋藤 僚
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: Chiba Institute of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J09807/
• 关键词: ユビキチンリガーゼ; 小胞体関連分解; アルツハイマー病; タンパク質不溶化; 小胞体ストレス; 酸化ストレス; 凝集体形成; アミロイドβ

小胞体関連分解(ERAD)機構は、小胞体におけるタンパク質の成熟過程に関与するタンパク質品質管理機構の1つである。ERAD機構の破綻は、小胞体ストレスと呼ばれる「小胞体内腔における異常構造を持ったタンパク質の蓄積」を引き起こし、関連する種々の神経変性疾患の発症に寄与することが報告されている。本研究課題においては、アルツハイマー病(AD)発症原因としてのERAD機構の破綻を仮定して研究を行い、AD患者死後大脳皮質を用いた小胞体ストレス応答関連遺伝子および関連タンパク質の発現解析を行った。Real-time PCR法により小胞体ストレス応答遺伝子の発現量を解析した結果、AD患者の大脳皮質は小胞体ストレス状態にあることが示唆された。また、APPの代謝分解に寄与し、ERAD関連因子であるユビキチンリガーゼHRD1がAD患者の大脳皮質において特異的かつ有意に減少していることが明らかとなった。一方、培養神経細胞を用いた解析では、過酸化水素や4-ヒドロキシノネナールなど、活性酸素種等に起因する酸化ストレスによってHRD1タンパク質が小胞体外に凝集し、不溶化することが明らかとなった。また、同ストレスによるHRD1タンパク質の損傷により、小胞体に局在する機能性HRD1タンパク質(NP-40可溶性HRD1タンパク質)の減少が生じる可能性が示唆された。上記知見より、酸化ストレスによるHRD1タンパク質の不溶化と機能性タンパク質の減少は、HRD1介在性のERAD機構を破綻させ、Aβの産生増加およびAβ誘導性の酸化ストレスを惹起する可能性が示唆された。また、上記ERAD機構の破綻とAβ産生増加の悪循環は、小胞体ストレスや神経変性を惹起させ、ADの病態形成を促進させる可能性が考えられた。

The ERAD mechanism is related to the maturation process of small cell quality and the quality management mechanism. ERAD mechanism defects, cell structure changes, called "abnormal structure in the cell lumen to maintain the accumulation of material," the introduction of this, related to the development of various kinds of neurological disorders, and the report. This study aims to determine the causes and flaws of ERAD mechanism in AD patients after death. Real-time PCR analysis of microsomal DNA expression and microsomal DNA status in AD patients The metabolic breakdown of APP is related to ERAD, and HRD1 is a specific factor in AD. One method is to analyze the effects of hyperacidification on cultured neurons, such as 4-hydroxy-4-hydroxy-4 - 4-hydroxy-4 - 4-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy-4- The possibility of a decrease in functional HRD1 protein (NP-40 soluble HRD1 protein) due to damage to HRD1 protein in the same species and in the presence of small cells is also indicated. Note that the above findings indicate the possibility of HRD1 protein insolubilization, functional protein reduction, ERAD mechanism flaws in HRD1 mediation, Aβ production increase, and Aβ-induced protein acidification. In addition, the possibility of increasing Aβ circulation, cell growth, and the formation of AD disease is also examined.