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神経系再生における軸索ガイダンス分子ＣＲＭＰの機能解明

轴突引导分子CRMP在神经系统再生中的功能阐明

基本信息

批准号：
13J05321
负责人：
長井淳
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Waseda University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

CRMP2は非リン酸化状態で微小管の重合を促し、神経伸長を助けるタンパク質であるが、リン酸化を受けると、微小管との結合能が低下し、神経伸長抑制に繋がることが知られている。まず我々は、損傷した脊髄においてCRMP2リン酸化が上昇していることを確認した。CRMP2のリン酸化を遺伝学的に喪失させたCRMP2KIマウスでは脊髄損傷後1-4週間において、運動・感覚機能の回復が認められた。脊髄の凍結切片を用いた免疫染色により、CRMP2KIマウスの損傷脊髄においては、軸索再生が促進されていること、軸索内の微小管が安定化されていることが見出だされた。次に、CRMP2KIマウス由来の後根神経節細胞（DRG）を用いて培養系実験を行った。コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）をコートしたdish上に野性型マウス由来DRGを培養すると、神経突起の退縮が観察された。これに対し、CRMP2KI DRG神経細胞はCSPGコートdish上でも神経突起の長さは野性型に比べ有意に長かった。これはCRMP2リン酸化阻害がCSPGの軸索進展阻害作用を弱めることを示唆する。さらに、神経栄養因子であるbrain-derived neurotrophic factor（BDNF）を培養した野性型・CRMP2KI DRG神経細胞に投与したところ、CRMP2KI DRG神経細胞が有意に高いBDNF反応性を示した。CRMP2KI培養DRG神経細胞の軸索末端では、BDNFの受容体であるTrkBが多く発現し、成長因子に対する反応性を上昇させていることが確認された。CRMP2リン酸化阻害は阻害因子を抑制し、成長因子の反応性を上げることが出来るユニークな方法であるということが示された。CRMPは精髄損傷の治療標的になりうるということを示唆し、神経再生医療の開発に貢献することが期待される。

CRMP2 is in a non-acidic state, and the microtubule overlap is promoted, the nerve elongation is promoted, the nerve acidification is affected, the microtubule binding energy is reduced, and the nerve elongation is inhibited. CRMP2 acidification was confirmed by the results of the study. There is a genetic loss of CRMP2 acidification and CRMP2KI stimulation, and recovery of motor and sensory functions is recognized between 1 and 4 weeks after spinal cord injury. Cryogenic sections were prepared by immunostaining, CRMP2KI staining, axonal regeneration and stabilization of microtubules in axons. CRMP2KI is derived from DRG cells and is used in culture. CSPG is the most common type of fish in the world. CRMP2KI DRG neurons grow on the CSPG dish. CRMP2 acidification inhibits CSPG axonal progression. In addition, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was expressed in CRMP2KI DRG neurons in culture. CRMP2KI culture DRG neurons axonal terminal, BDNF receptor, TrkB expression, growth factor response, and increase in activity. CRMP2 Acidification Inhibitor Inhibitor CRMP is expected to contribute to the development of neuroregenerative medicine