Project 3: Coactivator-dependent hepatic 12h clock coordinates metabolic and stress rhythms

项目 3：共激活剂依赖性肝脏 12 小时时钟协调代谢和应激节律

• 批准号: 10421284
• 负责人: BERT W O'MALLEY
• 金额: $ 35.66万
• 依托单位: BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-01 至 2024-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10421284
• 关键词: ARNTL gene; Ablation; Adipose tissue; Aging; Animals; Architecture; Behavioral; Binding; Bioenergetics; Biological Rhythm; Bioperiodicity; Body Temperature; Cells; Cellular Metabolic Process; ChIP-seq; Chemicals; Chromatin; Chronic; Circadian Rhythms; Clinical; Colon; Cues; Data; Development; Disease; Endoplasmic Reticulum; Ensure; Exhibits; Fatty Liver; Gene Cluster; Gene Expression; Genes; Genetic Transcription; Heart; Hepatic; High Fat Diet; Homeostasis; Hormones; Hour; Human; Hypothalamic structure; In Vitro; Jet Lag Syndrome; Kidney; Life; Light; Liver; Lung; Maintenance; Malignant Neoplasms; Mediator of activation protein; Medical; Metabolic; Metabolic stress; Metabolic syndrome; Metabolism; Mitochondria; Molecular; Mus; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Nuclear Receptors; Nutritional; Obesity; Organ Model; Output; Pathology; Pathway interactions; Periodicity; Peripheral; Physiological; Physiology; Planet Earth; Prevalence; Process; Proteins; Publishing; RNA Splicing; Research; Role; Running; Series; System; Testing; Time; Tissues; Transcriptional Regulation; Work; XBP1 gene; base; circadian; circadian pacemaker; cognitive performance; endoplasmic reticulum stress; epidemiology study; fatty liver disease; gene network; in vivo; liver metabolism; mathematical methods; mathematical model; metabolomics; molecular clock; mouse model; non-alcoholic fatty liver disease; novel; prevent; programs; response; shift work; sleep pattern; transcription factor; transcriptome sequencing

Project 3 -­ Project Summary    In addition to the well-­studied circadian rhythm, a cluster of genes that cycle at the second (12h period) harmonic  of circadian rhythmicity was discovered in several peripheral mouse tissues in vivo. Genes exhibiting apparent  12h  rhythmicity  were  enriched  in  endoplasmic  reticulum  (ER)  stress  and  unfolded  protein  response  (UPR)  pathways, which are universally conserved adaptive responses to cope with accumulation of unfolded protein in  the  ER.  Despite  these  initial  findings,  the  exact  prevalence  of  the  12h  rhythm  in  vivo,  its  relationship  with  the  circadian clock, how the 12h rhythm is established at the molecular level and its precise roles in regulating both  physiology  and  pathology  still  remain  elusive.  We  recently  developed  a  novel  mathematical  approach  to  decompose time-­series gene expression data and reveal hidden oscillations separate from the 24h rhythmicity.  We unexpectedly discovered that, in addition to the UPR genes, the 12h rhythmicity is much more prevalent than  was initially thought and is widely found in metabolic genes in mouse liver. We further uncovered prevalent 12h  oscillations in liver metabolism in vivo. The fact that the 12h rhythmicity remains intact in the absence of functional  24h  circadian  clock  suggests  that  the  12h  rhythm  is  established  and  maintained  by  an  independent  clock  component  distinct  from  the  24h  circadian  clock.  The  objective  of  this  proposal  is  to  use  the  liver  as  a  model  organ  to  test  the  hypothesis  that:  1)  there  is  an  equally  important  molecular  clock  establishing  the  12h  period  rhythmicity, which coordinates oscillations of ER stress and dynamic bioenergetic metabolism to ensure systemic  homeostasis, and 2) that the hepatic 12h clock is transcriptionally regulated by SRC-­3 and XBP1s. In Aim 1 the  transcriptional regulation of the 12h rhythm of gene expression and metabolism will be investigated with a focus  on the interplay between UPR TF XBP1 and coactivator SRC-­3 using ChIP-­Seq, RNA-­Seq, metabolomics and  mathematical  modeling  approaches.  In  Aim  2,  whether  XBP1s/SRC-­3  dependent  12-­hour  clock  dysregulation  contributes to chronic ER stress-­induced NAFLD will be determined. In Aim 3, whether XBP1s/SRC-­3 dependent  12-­hour clock dysregulation contributes to nutritional challenge-­induced NAFLD will be determined.

项目 3 - 项目摘要    除了经过充分研究的昼夜节律之外，还有一组以第二次谐波（12 小时周期）循环的基因  在小鼠体内的几个外周组织中发现了昼夜节律。 基因表现出明显的  12 小时节律性丰富于内质网 (ER) 应激和未折叠蛋白反应 (UPR)  途径，这是普遍保守的适应性反应，以应对未折叠蛋白质的积累  急诊室。  尽管有这些初步发现，体内 12 小时节律的确切患病率及其与  生物钟，12 小时节律是如何在分子水平上建立的，以及它在调节这两个方面的精确作用  生理学和病理学仍然难以捉摸。  我们最近开发了一种新颖的数学方法  分解时间序列基因表达数据并揭示与 24 小时节律分开的隐藏振荡。  我们意外地发现，除了 UPR 基因之外，12 小时节律性比  最初被认为并广泛存在于小鼠肝脏的代谢基因中。 我们进一步发现流行的 12 小时  体内肝脏代谢的振荡。 事实上，在缺乏功能性的情况下，12 小时节律保持完整  24 小时昼夜节律时钟表明 12 小时节律是由一个独立的时钟建立和维持的  与 24 小时生物钟不同的组成部分。  该提案的目标是使用肝脏作为模型  检验以下假设的器官： 1) 存在一个同样重要的分子钟，建立 12 小时周期  节律性，协调内质网应激和动态生物能量代谢的振荡，以确保全身性  体内平衡，2) 肝脏 12 小时时钟由 SRC-3 和 XBP1 转录调节。 目标 1  将重点研究基因表达和代谢的 12 小时节律的转录调控  使用 ChIP-Seq、RNA-Seq、代谢组学研究 UPR TF XBP1 和共激活剂 SRC-3 之间的相互作用  数学建模方法。  在目标 2 中，XBP1s/SRC-3 是否依赖 12 小时时钟失调  将确定导致慢性 ER 应激诱发的 NAFLD 的因素。 在目标 3 中，是否依赖 XBP1s/SRC-3  将确定 12 小时生物钟失调是否会导致营养挑战引起的 NAFLD。