Nuclear receptors and their Coactivators as Mediators of Systems Metabolism

总体-项目概要 肥胖作为一种营养和病理性疾病，在美国正接近流行病的程度， 与包括2型糖尿病，胰岛素抵抗，肝脂肪变性， 血脂异常、高血压、冠心病、骨关节炎和癌症。 美国的肥胖率 肥胖问题继续恶化，近70%的成年人超重， 治疗肥胖症相关疾病的费用估计为1900亿美元，目前是NIH年度预算的6倍。 因此，预计肥胖症将超过吸烟，成为成人死亡的最可预防的原因。 因此，公共卫生举措的重点是确定治疗方案，以消除 肥胖症相关疾病依赖于对代谢组织串扰的改变如何改变 新陈代谢有利于能量的积累和沉积。 我们高度协同和整合的计划项目 研究小组已经确定了以前未被重视的分子机制，这些机制强调了 下丘脑（脑）、肝脏和白色脂肪组织作为代谢能量平衡的守门人， 因营养过剩而失调通过关注类固醇受体辅激活剂（SRC）的代谢作用， 家族作为核激素受体（NR）/转录因子（TF）功能的放大器，在这一能量传递三联体中发挥作用。 我们已经揭示了转录重编程作为一个关键的分子决定因素，在免疫应答组织中， 由于长期暴露于过量的热量而引起的正常能量平衡的破坏。 如此复杂的 代谢调节轴，涉及多个组织系统（即脑、肝、脂肪）的相互作用，以及 维持其稳态平衡的潜在转录机制（NR/SRC），只能充分 由一个多学科研究团队研究，具有独特但协同的专业知识。利用协作 在NIDDK P01计划项目的框架下，我们组建了这样一个科学家团队， 总体目标是了解下游组织特异性代谢功能的“机制”， NR/SRC的作用，控制整个身体的能量平衡。

Overall -­ Project Summary    Obesity is approaching epidemic proportions as a nutritional and pathological disorder in the U.S. and is closely  associated  with  important  syndromes  including  type  2  diabetes,  insulin  resistance,  hepatic  steatosis,  dyslipidemias,  hypertension,  coronary  heart  disease,  osteoarthritis  and  cancer.  Obesity  rates  in  the  U.S.  have  continued  to  worsen  whereby  nearly  70%  of  the  adult  population  is  overweight  and  the  yearly  medical  cost  of  treatment  for  obesity-­related  disease  is  estimated  at  $190  billion,  currently  6X  the  annual  NIH  budget.  Consequently,  obesity  is  anticipated  to  overtake  smoking  as  the  most  preventable  cause  of  adult  mortality.  Therefore, public health initiatives focused on identifying therapeutic options to combat the detrimental effects of  obesity-­related disease rely on an improved understanding of how alterations in metabolic tissue crosstalk alters  metabolism  to  favor  energy  accretion  and  deposition.  Our  highly  synergistic  and  integrated  Program  Project  team has identified previously unappreciated molecular mechanisms that highlight the coordinated actions of the  hypothalamus (brain), liver and white adipose tissues as gatekeepers of metabolic energy balance that become  dysregulated by overnutrition. By focusing on the metabolic actions of the Steroid Receptor Coactivator (SRC)  family  as  amplifiers  of  nuclear  hormone  receptor  (NR)/transcription  factor  (TF)  function  in  this  triad  of  energy-­ responsive  tissues,  we  have  exposed  transcriptional  reprogramming  as  a  key  molecular  determinant  in  the  disruption  of  normal  energy  homeostasis  arising  from  chronic  exposure  to  caloric  excess.  Such  a  complex  metabolic regulatory axis, which involves the interplay of multiple tissue systems (i.e. brain, liver, adipose), and  underlying transcriptional machinery (NR/SRCs) that maintain their homeostatic balance, can only be adequately  studied by a multidisciplinary research team with unique, yet synergistic, expertise. Leveraging the collaborative  framework of the NIDDK P01 Program Project, we have assembled such a team of scientists who are dedicated  to the overall objective of understanding the ‘mechanisms’ for the downstream tissue-­specific metabolic functions  of NR/SRC action that govern whole body energy balance.