Nuclear receptors and their Coactivators as Mediators of Systems Metabolism

核受体及其共激活剂作为系统代谢的调节剂

• 批准号: 10153756
• 负责人: BERT W O'MALLEY
• 金额: $ 150.58万
• 依托单位: BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-01 至 2023-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10153756
• 关键词: Address; Adipocytes; Adipose tissue; Adult; Advanced Development; Agriculture; Amplifiers; Anabolism; Animals; Area; Bioinformatics; Brain; Budgets; Chronic; Clinical; Complex; Consumption; Coronary heart disease; Degenerative polyarthritis; Deposition; Desire for food; Development; Disease; Doctor of Medicine; Doctor of Philosophy; Dyslipidemias; Epidemic; Equilibrium; Event; Evolution; Exposure to; FOXO1A gene; Family; Fasting; Fatty Liver; Fatty acid glycerol esters; Food; Food Energy; Gap Junctions; Gatekeeping; Genes; Genetic Transcription; Hepatic; Homeostasis; Hormone use; Human; Hypertension; Hypertrophy; Hypothalamic structure; Individual; Inflammatory; Insulin Resistance; Interdisciplinary Study; Interruption; Knowledge; Liver; Maintenance; Malignant Neoplasms; Mammals; Mediating; Mediator of activation protein; Medical Care Costs; Metabolic; Metabolic Diseases; Metabolism; Methods; Mission; Molecular; NCOA3 gene; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Nature; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Nuclear Hormone Receptors; Nuclear Receptors; Nutritional; Obesity; Obesity associated disease; Organ; Overnutrition; Overweight; PPAR alpha; PPAR gamma; Pathologic; Pattern; Peptides; Phenotype; Population; Program Research Project Grants; Public Health; Research; Role; STAT3 gene; Satiation; Scientist; Signal Transduction; Smoking; Steroid Receptors; Syndrome; System; Therapeutic; Tissues; Transcriptional Regulation; Triad Acrylic Resin; United States National Institutes of Health; Work; combat; energy balance; expectation; experience; feeding; hormonal signals; improved; macromolecule; metabolomics; molecular phenotype; mortality; novel therapeutic intervention; novel therapeutics; nuclear receptor coactivator 1; obesity treatment; phenotypic data; programs; response; steroid hormone receptor; transcription factor; transcriptional reprogramming

Overall -­ Project Summary    Obesity is approaching epidemic proportions as a nutritional and pathological disorder in the U.S. and is closely  associated  with  important  syndromes  including  type  2  diabetes,  insulin  resistance,  hepatic  steatosis,  dyslipidemias,  hypertension,  coronary  heart  disease,  osteoarthritis  and  cancer.  Obesity  rates  in  the  U.S.  have  continued  to  worsen  whereby  nearly  70%  of  the  adult  population  is  overweight  and  the  yearly  medical  cost  of  treatment  for  obesity-­related  disease  is  estimated  at  $190  billion,  currently  6X  the  annual  NIH  budget.  Consequently,  obesity  is  anticipated  to  overtake  smoking  as  the  most  preventable  cause  of  adult  mortality.  Therefore, public health initiatives focused on identifying therapeutic options to combat the detrimental effects of  obesity-­related disease rely on an improved understanding of how alterations in metabolic tissue crosstalk alters  metabolism  to  favor  energy  accretion  and  deposition.  Our  highly  synergistic  and  integrated  Program  Project  team has identified previously unappreciated molecular mechanisms that highlight the coordinated actions of the  hypothalamus (brain), liver and white adipose tissues as gatekeepers of metabolic energy balance that become  dysregulated by overnutrition. By focusing on the metabolic actions of the Steroid Receptor Coactivator (SRC)  family  as  amplifiers  of  nuclear  hormone  receptor  (NR)/transcription  factor  (TF)  function  in  this  triad  of  energy-­ responsive  tissues,  we  have  exposed  transcriptional  reprogramming  as  a  key  molecular  determinant  in  the  disruption  of  normal  energy  homeostasis  arising  from  chronic  exposure  to  caloric  excess.  Such  a  complex  metabolic regulatory axis, which involves the interplay of multiple tissue systems (i.e. brain, liver, adipose), and  underlying transcriptional machinery (NR/SRCs) that maintain their homeostatic balance, can only be adequately  studied by a multidisciplinary research team with unique, yet synergistic, expertise. Leveraging the collaborative  framework of the NIDDK P01 Program Project, we have assembled such a team of scientists who are dedicated  to the overall objective of understanding the ‘mechanisms’ for the downstream tissue-­specific metabolic functions  of NR/SRC action that govern whole body energy balance.

总体而言--项目总结： -- 肥胖症的流行和比例正在逼近，因为在美国，一种常见的营养不良和一种病理性营养障碍正受到密切关注。 与一些重要的心血管综合征有关，包括2型糖尿病、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性等。 血脂异常、高血压、冠心病、骨关节炎和癌症。肥胖发病率在美国最高水平有所下降。 情况继续恶化，近70%的中国成年人口超重，并超过美国每年的医疗费用支出。 与肥胖相关的疾病的治疗费用估计约为1900亿美元，目前是美国国立卫生研究院年度预算的6倍。 因此，预计肥胖人口将超过吸烟人口，成为成年人死亡率最可预防的主要原因。 因此，公共卫生倡议的重点是确定新的治疗方案，以更好地对抗二氧化碳的有害健康影响。 与肥胖相关的疾病将依赖于对代谢和组织的变化如何改变的进一步了解，以及相声的改变。 新陈代谢开始有利于能量的积累和沉积。我们的高度协同作用和更多的综合能源计划项目。 该团队还发现了一些以前没有得到重视的分子机制，这些机制可能会突显世界各国协调一致的行动。 下丘脑、肝脏和白色脂肪组织是新陈代谢、能量和平衡的守门人。 由营养过剩引起的代谢失调。主要是关注类固醇激素受体和辅活化子蛋白(SRC)的主要代谢反应。 家族作为核内激素受体(NR)/转录因子受体(TF)的放大因子，在这一能量的三元组中发挥作用-- 对于反应灵敏的组织，我们已经揭露了转录和重新编程基因是人类生命中一个关键的分子生物学决定因素。 由于长期摄入热量过多，导致了人体正常能量和动态平衡的破坏。这是一种复杂的心理状态。 代谢与调控轴，涉及多种组织器官系统(即大脑、肝脏、脂肪)之间的相互作用关系。 潜在的转录调控机制(NR/SRCs)认为，要维持自身的动态平衡平衡，只能得到充分的平衡。 由一个新的多学科研究团队进行研究，拥有独特的、但尚未协同的专业知识。我们正在利用这一新的协作机制。 在中国NIDDK-P01科学计划研究项目的框架下，我们应该已经聚集了这样一支由非常敬业的科学工作者组成的团队。 为了更全面、更客观地了解更多的组织特异性代谢调节功能的下游机制，我们需要更全面、更客观地了解这些机制。 NNR/SRC的行动计划将管理整个身体和能量平衡。