Project 3: Coactivator-dependent hepatic 12h clock coordinates metabolic and stress rhythms

项目 3：共激活剂依赖性肝脏 12 小时时钟协调代谢和应激节律

• 批准号: 10153762
• 负责人: BERT W O'MALLEY
• 金额: $ 35.66万
• 依托单位: BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-01 至 2023-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10153762
• 关键词: ARNTL gene; Ablation; Adipose tissue; Aging; Animals; Architecture; Behavioral; Binding; Bioenergetics; Biological Rhythm; Bioperiodicity; Body Temperature; Cells; Cellular Metabolic Process; ChIP-seq; Chemicals; Chromatin; Chronic; Circadian Rhythms; Clinical; Colon; Cues; Data; Development; Disease; Endoplasmic Reticulum; Ensure; Exhibits; Fatty Liver; Gene Cluster; Gene Expression; Genes; Genetic Transcription; Heart; Hepatic; High Fat Diet; Homeostasis; Hormones; Hour; Human; Hypothalamic structure; In Vitro; Jet Lag Syndrome; Kidney; Life; Light; Liver; Liver diseases; Lung; Maintenance; Malignant Neoplasms; Mediator of activation protein; Medical; Metabolic; Metabolic stress; Metabolic syndrome; Metabolism; Mitochondria; Molecular; Mus; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Nuclear Receptors; Nutritional; Obesity; Organ Model; Output; Pathology; Pathway interactions; Periodicity; Peripheral; Physiological; Physiology; Planet Earth; Prevalence; Process; Proteins; Publishing; RNA Splicing; Research; Role; Running; Series; System; Testing; Time; Tissues; Transcriptional Regulation; Work; XBP1 gene; base; circadian; circadian pacemaker; cognitive performance; endoplasmic reticulum stress; epidemiology study; in vivo; liver metabolism; mathematical methods; mathematical model; metabolomics; molecular clock; mouse model; non-alcoholic fatty liver disease; novel; prevent; programs; response; shift work; sleep pattern; transcription factor; transcriptome sequencing

Project 3 -­ Project Summary    In addition to the well-­studied circadian rhythm, a cluster of genes that cycle at the second (12h period) harmonic  of circadian rhythmicity was discovered in several peripheral mouse tissues in vivo. Genes exhibiting apparent  12h  rhythmicity  were  enriched  in  endoplasmic  reticulum  (ER)  stress  and  unfolded  protein  response  (UPR)  pathways, which are universally conserved adaptive responses to cope with accumulation of unfolded protein in  the  ER.  Despite  these  initial  findings,  the  exact  prevalence  of  the  12h  rhythm  in  vivo,  its  relationship  with  the  circadian clock, how the 12h rhythm is established at the molecular level and its precise roles in regulating both  physiology  and  pathology  still  remain  elusive.  We  recently  developed  a  novel  mathematical  approach  to  decompose time-­series gene expression data and reveal hidden oscillations separate from the 24h rhythmicity.  We unexpectedly discovered that, in addition to the UPR genes, the 12h rhythmicity is much more prevalent than  was initially thought and is widely found in metabolic genes in mouse liver. We further uncovered prevalent 12h  oscillations in liver metabolism in vivo. The fact that the 12h rhythmicity remains intact in the absence of functional  24h  circadian  clock  suggests  that  the  12h  rhythm  is  established  and  maintained  by  an  independent  clock  component  distinct  from  the  24h  circadian  clock.  The  objective  of  this  proposal  is  to  use  the  liver  as  a  model  organ  to  test  the  hypothesis  that:  1)  there  is  an  equally  important  molecular  clock  establishing  the  12h  period  rhythmicity, which coordinates oscillations of ER stress and dynamic bioenergetic metabolism to ensure systemic  homeostasis, and 2) that the hepatic 12h clock is transcriptionally regulated by SRC-­3 and XBP1s. In Aim 1 the  transcriptional regulation of the 12h rhythm of gene expression and metabolism will be investigated with a focus  on the interplay between UPR TF XBP1 and coactivator SRC-­3 using ChIP-­Seq, RNA-­Seq, metabolomics and  mathematical  modeling  approaches.  In  Aim  2,  whether  XBP1s/SRC-­3  dependent  12-­hour  clock  dysregulation  contributes to chronic ER stress-­induced NAFLD will be determined. In Aim 3, whether XBP1s/SRC-­3 dependent  12-­hour clock dysregulation contributes to nutritional challenge-­induced NAFLD will be determined.

项目3--项目摘要： -- 除了研究得很好的昼夜节律外，还发现了一组新的基因，这些基因的循环发生在第二秒(12小时一段)的和声中。 在小鼠体内的几种主要外周组织中也发现了昼夜节律性的影响。这些基因表现出明显的节律性。 在应激反应中，内质网(ER)和展开的蛋白质反应蛋白(UPR)中的12H节律性异常丰富。 普遍被认为是保守的和适应性反应的通路，以应对在细胞中展开的蛋白质组分的积累。 尽管有了这些初步的研究结果，但我们仍然无法确定体内12小时节律变化的确切发病率，以及它与人体的关系。 生物钟，以及12小时节律是如何在分子水平上建立起来的，以及它在这两个方面的精确调控作用。 生理学和病理学仍将是难以捉摸的。我们最近开发了一种全新的数学方法来解决问题。 对时间序列的基因和表达数据进行分解，从24小时的节律性中揭示出隐藏的基因振荡。 我们还出人意料地发现，除了普遍定期审议的基因外，12小时节律性的影响要比普遍存在的多得多。 最初被认为是这样的，在小鼠肝脏中发现了广泛存在的新陈代谢相关基因。我们进一步发现了这种普遍存在的12小时。 在活体内，肝脏和新陈代谢存在振荡。但事实是，在缺乏功能的情况下，前12小时的节律性保持不变。 24小时的昼夜节律表明，12小时的节律是建立起来的，并由一个独立的生物钟维持。 组件与24小时生物钟截然不同。这项建议的主要目标是将肝脏作为一种新的模型。 机构试图验证这一假设，即：1)在未来12小时内，存在一个同样重要的分子生物钟。 节奏性，它可以协调内质网应激的振荡和动态的生物能量代谢，以确保系统的健康。 动态平衡、基因和基因2)表明，肝脏的12小时时钟信号在转录水平上受SRC-3基因和XBP1基因的调控。 此外，还将重点研究基因表达的后12小时节律变化和代谢变化的转录调控机制。 关于UPR、TF、XBP1和使用芯片-Seq、RNA-Seq、代谢组学和基因的辅活化子SRC-3之间的相互作用。 数学建模正在接近。在目标2中，问题是XBP1s/SRC-3是否依赖于12小时生物钟或调控失调。 导致慢性NER和应激诱导的NAFLD的风险将无法确定。在目标3中，是否依赖于XBP1s/SRC-3。 12小时全天候的调控失调是导致营养不良挑战的原因之一，目前尚不确定。