HIV-1 CELLULAR IMMUNITY IN EXPOSED SERONEGATIVES

暴露血清阴性者中的 HIV-1 细胞免疫

• 批准号: 6349937
• 负责人: Margaret Juliana McElrath
• 金额: $ 33.86万
• 依托单位: FRED HUTCHINSON CANCER RESEARCH CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2000-02-01 至 2005-01-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/6349937
• 关键词: HIV infections; cellular immunity; chemokine; clinical research; cytotoxic T lymphocyte; delayed hypersensitivity; enzyme linked immunosorbent assay; flow cytometry; gag protein; helper T lymphocyte; human immunodeficiency virus 1; human subject; interferon gamma; latent virus infection; leukocyte activation /transformation; longitudinal human study; sex partner; tumor necrosis factor alpha

Rare individuals appear naturally resistant to overt HIV-1 infection despite repeated sexual exposures. These persons, termed exposed seronegatives (ES) represent a unique population to evaluate mechanisms by which HIV-1 replication is either controlled or aborted. In late 1995 we initiated a cohort study of healthy HIV-1 seronegative persons, each reporting repeated unprotected sexual contact with their HIV-1-infected partner. Approximately one-third (13/36) have detectable HIV-1-specific CTL and 10 percent have low levels of HIV-1-specific lymphoproliferation (Goh). We discovered HIV-1 transcripts in very low copy numbers in the resting CD4+ T cell population of two ES with cytotoxic responses. These findings suggest that the HIV-specific T cell responses may exert an acquired immune defense against overt infection. In this proposal we intend to address this issue more rigorously in our existing cohort of 48 ES and 24 of their infected partners. In Aim 1, we will determine longitudinally the quantity, phenotype and function of HIV-1-specific CD8+ T cells in ES using improved technology to detect antigen-specific CD8+ T cells IFN-gamma ELISpot and flow cytometric-based analyses). We hypothesize that the CD8+ T cell responses in ES will correlate with detectable HIV-1 in semen of the HIV+ sexual partner, the frequency of recent exposures to HIV-1, and/or the detection of latent virus in resting CD4+ T cells in ES. In Aim 2, we will examine the HIV-1 epitope specificities, cytolytic and anti-viral activities of the antigen reactive CD8+ T cells in ES. We predict the specificities will cross react with the autologous latent virus (if found) and virus in semen from the infected partner, and be directed to conserved HIV-1 sequences. In Aim 3, we will determine the specificity and phenotype of CD4+ T helper (Th) responses to HIV-1 antigens and assess DTH responses to an HIV-1 Gag protein. We predict that Th responses will be directed to conserved helper epitopes, exhibit the Th1 phenotype, and be associated with Gag-specific DTH responses. Our studies will provide new understanding of the factors that drive T cell immunity with HIV-1 exposure and shape the immune repertoire, and how these responses may be relevant to curtailing HIV-1 replication. These insights can be applied to vaccine design, to assess induction of immune responses by HIV vaccine candidates and to guide the definition of endpoints related to vaccine efficacy.

尽管反复发生性接触，但很少有个体对明显的 HIV-1 感染表现出天然的抵抗力。 这些被称为血清阴性暴露者 (ES) 的人代表了评估控制或中止 HIV-1 复制机制的独特人群。 1995 年末，我们发起了一项针对健康 HIV-1 血清阴性者的队列研究，每个人都报告与其感染 HIV-1 的伴侣反复进行无保护的性接触。大约三分之一 (13/36) 具有可检测到的 HIV-1 特异性 CTL，10% 具有低水平的 HIV-1 特异性淋巴增殖 (Goh)。 我们在两个具有细胞毒性反应的 ES 的静息 CD4+ T 细胞群中发现了非常低拷贝数的 HIV-1 转录本。 这些发现表明，HIV 特异性 T 细胞反应可能发挥针对明显感染的获得性免疫防御。 在本提案中，我们打算在现有的 48 名 ES 及其 24 名受感染伴侣的队列中更严格地解决这个问题。在目标 1 中，我们将使用改进的技术来检测抗原特异性 CD8+ T 细胞（IFN-gamma ELISpot 和基于流式细胞术的分析），纵向确定 ES 中 HIV-1 特异性 CD8+ T 细胞的数量、表型和功能。 我们假设 ES 中的 CD8+ T 细胞反应与 HIV+ 性伴侣精液中可检测到的 HIV-1、近期暴露于 HIV-1 的频率和/或 ES 中静息 CD4+ T 细胞中潜伏病毒的检测相关。 在目标 2 中，我们将检查 ES 中抗原反应性 CD8+ T 细胞的 HIV-1 表位特异性、溶细胞活性和抗病毒活性。 我们预测这种特异性将与自体潜伏病毒（如果发现）和受感染伴侣精液中的病毒发生交叉反应，并针对保守的 HIV-1 序列。 在目标 3 中，我们将确定 CD4+ T 辅助细胞 (Th) 对 HIV-1 抗原反应的特异性和表型，并评估对 HIV-1 Gag 蛋白的 DTH 反应。 我们预测 Th 反应将针对保守的辅助表位，表现出 Th1 表型，并与 Gag 特异性 DTH 反应相关。我们的研究将提供对 HIV-1 暴露驱动 T 细胞免疫和形成免疫库的因素的新认识，以及这些反应如何与抑制 HIV-1 复制相关。 这些见解可应用于疫苗设计，评估 HIV 候选疫苗对免疫反应的诱导，并指导与疫苗功效相关的终点定义。