Development of in vitro 3D white adipose cell culture models for investigating white adipose cell biology and genetics of fat distribution

开发体外 3D 白色脂肪细胞培养模型,用于研究白色脂肪细胞生物学和脂肪分布遗传学

基本信息

  • 批准号:
    2295435
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2019 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Fat is an important organ that stores lipid to produce energy but is also a source of hormones that regulate food intake and insulin sensitivity. Dysfunction, due to environmental and/or genetic factors, of fat tissue can lead to fat being stored in the wrong place and increased risk of type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular disease. Human genome-wide-association (GWA) has identified >403 T2D and >500 BMI and waist-hip-ratio adiposity risk loci.A major challenge is how to investigate genetic determinants of fat distribution and the mechanisms that control fat storage and metabolic signalling. Whole animal models, such as the mouse, are powerful but low throughput. Simple cellular 2D culture systems are a substitute but clear phenotypic differences to in vivo tissue limits their usefulness. To bridge the gap between 2D and in vivo tissue, the Cox Lab and an SME OxSyBio have collaborated to develop and optimise a 3-dimensional (3D) adipose culture system (Graham et al., IOP Biofabrication (2019) https://doi.org/10.1088/1758-5090/ab56fe). This has used 3T3-L1 adipocyte and primary fat cells from tissue. This new 3D bio-fabrication approach could help bridge existing models for obesity and diabetes research.The primary aim of this project is to improve our 3D model to obtain and fully characterize an 'organoid' type system in which we can manipulate genes, environment and apply treatments experimentally. Firstly, by adding other cellular components critical for fully functional white adipose tissue, including endothelial vascular cells and macrophages. We will evaluate these systems in response to known in vivo signals for lipogenesis, lipolysis and drug response.We will further increase the utility of our 3D system by introducing genetic mutations. For example, data from the Cox Laboratory has shown that a hypomorphic point mutation in the mouse Wars2 gene results in changes in adipose tissue in vivo. Using established in vitro protocols for CRISPR/Cas9 genetic modification in adipose cells, we will make the same mutation in preadipocytes and evaluate its effects on cells grown in both 2D and 3D, compared to in vivo tissue. This work will provide proof of principle for genetic manipulation giving rise to functional effects in 3D adipose. Further, to facilitate mechanistic studies on the WARS2/TBX15 waist-hip-ratio GWA locus and other loci of interest. A final goal is to humanise the system using induced pluripotent stem cells or cultured primary cells with a view to developing and validating a high throughput therapeutic screening system.The academic novelty of this project lies in the refinement of white adipose models for primary research purposes, to understand the basic mechanisms of fat deposition. Thus, helping exploit data from metabolic GWA to understand predispositions to disease, meeting MRC strategic aim #1 Molecular datasets and disease. An improved adipose tissue organoid can be used in high-throughput screens of biologically active compounds and proteins. This will provide a mechanism for adoption and exploitation by the UK research and development community and pharmaceutical industry, thus meeting the MRCs strategic Aim #2: Securing impact from medical research.
脂肪是储存脂质以产生能量的重要器官,但也是调节食物摄入和胰岛素敏感性的激素的来源。由于环境和/或遗传因素导致的脂肪组织功能障碍可能会导致脂肪储存在错误的地方,并增加2型糖尿病(T2 D)和心血管疾病的风险。人类全基因组关联(GWA)已发现> 403个T2D和> 500个BMI和腰臀比的肥胖风险位点,如何研究脂肪分布的遗传决定因素以及控制脂肪储存和代谢信号传导的机制是一个主要挑战。整个动物模型,如小鼠,是强大的,但低通量。简单的细胞2D培养系统是一种替代品,但与体内组织的明显表型差异限制了它们的有用性。为了弥合2D和体内组织之间的差距,考克斯实验室和SME OxSyBio合作开发和优化了三维(3D)脂肪培养系统(Graham等人,IOP生物制剂(2019)https://doi.org/10.1088/1758-5090/ab56fe)。这使用了来自组织的3T3-L1脂肪细胞和原代脂肪细胞。这种新的3D生物制造方法可以帮助连接现有的肥胖和糖尿病研究模型。该项目的主要目的是改进我们的3D模型,以获得并充分表征“类器官”类型的系统,我们可以在其中操纵基因,环境并通过实验进行治疗。首先,通过添加对完全功能性白色脂肪组织至关重要的其他细胞组分,包括内皮血管细胞和巨噬细胞。我们将评估这些系统对已知的脂肪生成、脂肪分解和药物反应的体内信号的反应。我们将通过引入基因突变进一步提高我们的3D系统的实用性。例如,来自考克斯实验室的数据表明,小鼠Wars2基因中的亚型点突变导致体内脂肪组织的变化。使用已建立的脂肪细胞CRISPR/Cas9基因修饰的体外方案,我们将在前脂肪细胞中进行相同的突变,并评估其对2D和3D生长的细胞的影响,与体内组织相比。这项工作将为遗传操作在3D脂肪中产生功能效应提供原理证明。此外,为了促进对WARS 2/TBX 15腰臀比GWA基因座和其他感兴趣的基因座的机制研究。最终的目标是使用诱导的多能干细胞或培养的原代细胞使系统人源化,以开发和验证高通量治疗筛选系统。该项目的学术新颖性在于用于主要研究目的的白色脂肪模型的改进,以了解脂肪沉积的基本机制。因此,帮助利用来自代谢GWA的数据来了解疾病的易感性,满足MRC的战略目标#1分子数据集和疾病。改进的脂肪组织类器官可用于生物活性化合物和蛋白质的高通量筛选。这将为英国研发界和制药业提供一个采用和利用的机制,从而满足MRC的战略目标#2:确保医学研究的影响。

项目成果

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