Implantable pre-metastatic niche to elucidate the impact of chemotherapy-induced metastatic relapse

可植入的转移前生态位阐明化疗引起的转移复发的影响

基本信息

  • 批准号:
    9891030
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-03-11 至 2024-02-29
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Epidemiological studies indicate that chemotherapy can increase the chance of metastasis in a subset patients,  but the underlying mechanism remains unclear because of a lack of relevant experimental models. The goal of  this  proposal  is  to  elucidate  the  impact  of  chemotherapy  on  metastatic  relapse  with  a  tissue-­engineered  metastasis  model  that  can  capture  metastatic niche  evolution  with  a  high  level  of  molecular  and  cellular  detail.  Inspired  by  the  recent  discovery  of  the  pre-­metastatic  niche  (PMN)  in  major  metastatic  organs,  we  have  developed  a  bone  marrow  stromal  cell–seeded  microfabricated  porous  hydrogel  scaffold  that  creates  a  richly  vascularized proinflammatory microenvironment when it is subdermally implanted in a mouse. This implantable  PMN  model  has been  shown to attract and  support  the engraftment and  growth  of  circulating tumor  cells and  can  be  serially  implanted  in  syngeneic  naive  mice  for  long-­term  studies.  The  semitransparent  materials  of  the  implant  are  compatible  with  quantitative  imaging  analysis  via  multiple  imaging  modalities  including  multiplex  immunohistostaining, CLARITY-­based optical sectioning of entire scaffolds, and intravital imaging via a skinfold  window chamber. Our  central  hypothesis  is  that  tissue  inflammation  and  remodeling  induced  by  chemotherapy  activates  dormant  disseminated  tumor  cells  and  causes  them  to  migrate  and  form  in  situ  clusters  as  a  function  of  cell  number.  Forming  clusters  could  allow  the  cells  to  overcome  microenvironmental  regulation  and  regain  an  aggressive  phenotype.  We propose three specific  aims:  In  Aim  1,  we  will  generate  subcutaneous and  hepatic  PMN models in a MMTV-­PyMT female mouse and demonstrate the long-­term evolution of metastatic niche by  serially transplanting early metastatic niche established in primary mice to secondary syngeneic FVB mice. For  this  purpose,  we  will  generate  MMTV-­Luc2-­PyMT  mice  that  allow  non-­invasive  long-­term  bioluminescent  monitoring  of  metastatic  relapse.  In Aim 2,  we  will  use  the  techniques  verified  in  Aim 1  to observe  the  effect of  chemotherapy  with  doxorubicin  on  the  metastatic  process  in  serially  implanted  bone  marrow  and  liver  PMN  models.  In  Aim 3,  we  will  apply the established  algorithm to  measure  potency to determine  if adjuvant  therapy  with  anti-­inflammatory  (anakinra)  or  anti-­macrophage  (clodronate)  drugs  reduces  doxorubicin-­induced  metastatic relapse and will look at the effect of adjuvant timing. The proposed research is significant because it  has the  potential  to  facilitate  the development of better  therapeutic  regimens that  can eliminate active  residual  tumor cells without activating dormant disseminated tumor cells, and this would significantly improve long-­term  metastasis prevention.
流行病学研究表明,化疗可以增加一部分患者的转移机会, 但由于缺乏相关的实验模型,其内在机制仍不清楚。 本研究旨在阐明化疗对组织工程肿瘤复发的影响, 转移模型,可以捕获具有高水平分子和细胞细节的转移小生境演变。 受最近在主要转移器官中发现的前转移小生境(PMN)的启发,我们 开发了一种骨髓基质细胞接种的微制造多孔水凝胶支架, 当其皮下植入小鼠体内时,其可促进血管化的促炎微环境。 PMN模型已显示吸引和支持循环肿瘤细胞的植入和生长, 可以连续植入同系幼稚小鼠进行长期研究。 植入物与通过多种成像模式进行定量成像分析相容 细胞染色,基于细胞学的整个支架的光学切片,以及通过皮褶的活体成像 窗口室。 我们的中心假设是化疗引起的组织炎症和重塑激活了 休眠的播散性肿瘤细胞,并导致它们迁移并作为细胞功能在原位形成簇 形成集群可以让细胞克服微环境调节,重新获得细胞的生长。 我们提出了三个具体的目标:在目标1中,我们将产生皮下和肝细胞, 在MMTV-BMPyMT雌性小鼠中建立PMN模型,并通过以下方法证明转移性小生境的长期演变: 将原代小鼠中建立的早期转移生态位连续移植到第二代同系FVB小鼠中。对于 为了达到这个目的,我们将产生MMTV-α-Luc 2-β-PyMT小鼠,其允许非侵入性的长期生物发光 在目标2中,我们将使用目标1中验证的技术来观察 阿霉素化疗对骨髓和肝脏中性粒细胞转移过程的影响 在目标3中,我们将应用已建立的算法来测量效力,以确定辅助治疗是否 与抗炎(阿那白滞素)或抗巨噬细胞(氯膦酸盐)药物联合使用, 转移复发,并将着眼于辅助时机的影响。拟议的研究是重要的,因为它 有可能促进开发更好的治疗方案, 肿瘤细胞,而不激活休眠的播散性肿瘤细胞,这将显着改善长期生存 转移预防。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Jungwoo Lee其他文献

Jungwoo Lee的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Jungwoo Lee', 18)}}的其他基金

Implantable pre-metastatic niche to elucidate the impact of chemotherapy-induced metastatic relapse
可植入的转移前生态位阐明化疗引起的转移复发的影响
  • 批准号:
    10362620
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
Implantable pre-metastatic niche to elucidate the impact of chemotherapy-induced metastatic relapse
可植入的转移前生态位阐明化疗引起的转移复发的影响
  • 批准号:
    10622445
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
Elucidating Essential Components of Bone Marrow Metastasis
阐明骨髓转移的重要组成部分
  • 批准号:
    8925016
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
Elucidating Essential Components of Bone Marrow Metastasis
阐明骨髓转移的重要组成部分
  • 批准号:
    8903811
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
Elucidating Essential Components of Bone Marrow Metastasis
阐明骨髓转移的重要组成部分
  • 批准号:
    9111859
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
Elucidating Essential Components of Bone Marrow Metastasis
阐明骨髓转移的重要组成部分
  • 批准号:
    8522170
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
Elucidating Essential Components of Bone Marrow Metastasis
阐明骨髓转移的重要组成部分
  • 批准号:
    8383166
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:

相似海外基金

Countering sympathetic vasoconstriction during skeletal muscle exercise as an adjuvant therapy for DMD
骨骼肌运动期间对抗交感血管收缩作为 DMD 的辅助治疗
  • 批准号:
    10735090
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
The ESCAPE clinical trial of circulating tumor DNA to guide adjuvant therapy in chemo-resistant triple negative breast cancer
循环肿瘤 DNA 指导化疗耐药三阴性乳腺癌辅助治疗的 ESCAPE 临床试验
  • 批准号:
    494901
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
    Operating Grants
A Type I Hybrid Effectiveness-Implementation Trial to Evaluate a Navigation-Based Multilevel Intervention to Decrease Delays Starting Adjuvant Therapy Among Patients with Head and Neck Cancer
一项 I 型混合有效性实施试验,用于评估基于导航的多级干预措施,以减少头颈癌患者开始辅助治疗的延迟
  • 批准号:
    10714537
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
Multi-modal machine learning to guide adjuvant therapy in surgically resectable colorectal cancer
多模式机器学习指导可手术切除结直肠癌的辅助治疗
  • 批准号:
    10588103
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
Efficacy of ethanol adjuvant therapy after resection of malignant soft tissue tumors
恶性软组织肿瘤切除术后乙醇辅助治疗的疗效
  • 批准号:
    22K09407
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Identification of immune response cells and development of novel adjuvant therapy for sublingual immunotherapy
免疫应答细胞的鉴定和舌下免疫治疗新型辅助疗法的开发
  • 批准号:
    21KK0287
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
    Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
Pursuing molecular biomarkers to guide adjuvant therapy for HPV+ head and neck cancers after transoral robotic surgery
寻找分子生物标志物来指导经口机器人手术后 HPV 头颈癌的辅助治疗
  • 批准号:
    10357120
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
Biomarker research using two prospective studies on preoperative and postoperative adjuvant therapy for pancreatic cancer
使用两项关于胰腺癌术前和术后辅助治疗的前瞻性研究进行生物标志物研究
  • 批准号:
    21K08700
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Personalized Resistant Starch as an Adjuvant Therapy for Pediatric Inflammatory Bowel Disease
个性化抗性淀粉作为小儿炎症性肠病的辅助治疗
  • 批准号:
    437315
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
    Studentship Programs
Tailored adjuvant therapy in POLE-mutated and p53-wildtype early stage endometrial cancer (TAPER)
POLE 突变和 p53 野生型早期子宫内膜癌 (TAPER) 的定制辅助治疗
  • 批准号:
    435603
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 35.34万
  • 项目类别:
    Operating Grants
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了