Implantable pre-metastatic niche to elucidate the impact of chemotherapy-induced metastatic relapse

可植入的转移前生态位阐明化疗引起的转移复发的影响

• 批准号: 10622445
• 负责人: Jungwoo Lee
• 金额: $ 34.4万
• 依托单位: UNIVERSITY OF MASSACHUSETTS AMHERST
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-03-11 至 2025-02-28
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10622445
• 关键词: 3-Dimensional; Adjuvant; Adjuvant Therapy; Algorithms; Anti-Inflammatory Agents; Biocompatible Materials; Biomedical Engineering; Bone Marrow; Cancer Biology; Cancer Survivor; Cell Count; Cell physiology; Cells; Clinical; Data; Development; Dichloromethylene Diphosphonate; Doxorubicin; Endothelial Cells; Engraftment; Event; Evolution; Experimental Models; FVB Mouse; Female; Goals; Growth; Hepatic; Human; Immune; Immune Evasion; Immunocompetent; Implant; In Situ; Individual; Inflammation; Inflammatory; Interdisciplinary Study; Liver; Lobe; Longitudinal Studies; Macrophage; Measures; Metastatic Neoplasm to the Liver; Modeling; Molecular; Monitor; Mouse Mammary Tumor Virus; Mus; Neoplasm Circulating Cells; Neoplasm Metastasis; Optics; Organ; Pharmaceutical Preparations; Phase; Phenotype; Primary Neoplasm; Prognosis; Regimen; Regulation; Relapse; Research; Residual Neoplasm; Resources; Risk; Risk Reduction; Secondary to; Standardization; Stromal Cells; Techniques; Therapeutic; Time; Tissue Engineering; Tissue imaging; Tissues; Transgenic Organisms; Transplantation; Tumor Cell Biology; Uncertainty; United States; Vascularization; Work; anakinra; anticancer research; biomedical imaging; chemotherapy; effectiveness evaluation; epidemiologic data; epidemiology study; hydrogel scaffold; imaging modality; immunoregulation; implant compatibility; implant material; improved; intravital imaging; metastasis prevention; metastatic process; migration; mouse model; neoplastic cell; novel; patient subsets; pharmacologic; polyoma middle tumor antigen; porous hydrogel; prevent; quantitative imaging; recruit; scaffold; standard of care; subcutaneous; therapeutic target; tool; tumor

Epidemiological studies indicate that chemotherapy can increase the chance of metastasis in a subset patients,  but the underlying mechanism remains unclear because of a lack of relevant experimental models. The goal of  this  proposal  is  to  elucidate  the  impact  of  chemotherapy  on  metastatic  relapse  with  a  tissue-­engineered  metastasis  model  that  can  capture  metastatic niche  evolution  with  a  high  level  of  molecular  and  cellular  detail.  Inspired  by  the  recent  discovery  of  the  pre-­metastatic  niche  (PMN)  in  major  metastatic  organs,  we  have  developed  a  bone  marrow  stromal  cell–seeded  microfabricated  porous  hydrogel  scaffold  that  creates  a  richly  vascularized proinflammatory microenvironment when it is subdermally implanted in a mouse. This implantable  PMN  model  has been  shown to attract and  support  the engraftment and  growth  of  circulating tumor  cells and  can  be  serially  implanted  in  syngeneic  naive  mice  for  long-­term  studies.  The  semitransparent  materials  of  the  implant  are  compatible  with  quantitative  imaging  analysis  via  multiple  imaging  modalities  including  multiplex  immunohistostaining, CLARITY-­based optical sectioning of entire scaffolds, and intravital imaging via a skinfold  window chamber. Our  central  hypothesis  is  that  tissue  inflammation  and  remodeling  induced  by  chemotherapy  activates  dormant  disseminated  tumor  cells  and  causes  them  to  migrate  and  form  in  situ  clusters  as  a  function  of  cell  number.  Forming  clusters  could  allow  the  cells  to  overcome  microenvironmental  regulation  and  regain  an  aggressive  phenotype.  We propose three specific  aims:  In  Aim  1,  we  will  generate  subcutaneous and  hepatic  PMN models in a MMTV-­PyMT female mouse and demonstrate the long-­term evolution of metastatic niche by  serially transplanting early metastatic niche established in primary mice to secondary syngeneic FVB mice. For  this  purpose,  we  will  generate  MMTV-­Luc2-­PyMT  mice  that  allow  non-­invasive  long-­term  bioluminescent  monitoring  of  metastatic  relapse.  In Aim 2,  we  will  use  the  techniques  verified  in  Aim 1  to observe  the  effect of  chemotherapy  with  doxorubicin  on  the  metastatic  process  in  serially  implanted  bone  marrow  and  liver  PMN  models.  In  Aim 3,  we  will  apply the established  algorithm to  measure  potency to determine  if adjuvant  therapy  with  anti-­inflammatory  (anakinra)  or  anti-­macrophage  (clodronate)  drugs  reduces  doxorubicin-­induced  metastatic relapse and will look at the effect of adjuvant timing. The proposed research is significant because it  has the  potential  to  facilitate  the development of better  therapeutic  regimens that  can eliminate active  residual  tumor cells without activating dormant disseminated tumor cells, and this would significantly improve long-­term  metastasis prevention.

流行病学研究表明，在大多数患者中，化疗可能会增加肿瘤转移的风险。 但其基本机制仍不清楚，因为目前还缺乏相关的实验模型。这是中国的主要目标。 这项新的提案旨在通过组织工程来阐明化疗对转移和复发的主要影响。 转移模型认为，它可以通过高水平的分子生物学和细胞生物学细节来更好地捕捉转移的利基生物的进化。 最近在一些主要的转移性器官中发现了转移前的利基细胞(PMN)，受此启发，我们已经有了。 开发出了一种新的骨髓基质细胞种植的、微细加工的、多孔的水凝胶支架材料，它创造了一个丰富的支架。 血管化的促炎和微环境，当它被移植到小鼠的皮下时。这是可植入的。 PMN的模型已经被证明能够吸引和支持循环中的肿瘤细胞的移植和生长。 可以将其连续移植到同基因的幼小鼠体内，用于长期的临床研究。这是目前最先进的半透明材料。 植入物与通过包括多路复用器在内的多种成像方式进行的定量成像和分析完全兼容。 免疫组织化学染色，基于清晰度的光学切片技术，对整个支架进行扫描，并通过皮肤褶皱进行活体内成像。 窗户和房间。 我们的中心假说是，化疗后诱导的组织炎症反应和血管重塑被激活。 休眠和播散的肿瘤细胞是导致它们迁移和在原位形成簇的原因，这是细胞的一项重要功能。 数量。通过形成新的集群，可以使这些细胞能够更好地克服微环境监管问题，并重新获得更多的利润。 积极的表型。我们将提出三个具体的治疗目标：在第一个目标中，我们将不会产生皮下组织和肝脏肿瘤。 PMN的模型展示了一种MMTV--PYMT的雌性小鼠模型，并展示了这种转移的利基动物的长期生物进化过程。 连续移植早期转移的FVB小鼠，建立了在初级小鼠和继发性同基因FVB小鼠中建立的利基环境。 出于这个目的，我们将创造出一种MMTV-Luc2-PyMT小鼠模型，使其能够实现非侵入性的长期生物发光。 监测肿瘤转移和复发的情况。在目标2中，我们将继续使用在目标1中验证的新技术来观察其近期效果。 化疗结束后，阿霉素继续进行转移，并连续植入骨髓和肝脏中的PMN。 模型。在Aim 3中，我们将继续应用之前建立的算法来测量其效力，以确定是否需要辅助治疗。 有了抗炎药(Anakinra)或抗巨噬细胞药(Clodronate)，这些药物可以减少阿霉素诱导的阿霉素。 转移性肿瘤的复发和复发将不会考虑辅助治疗时机的临床效果。但是，新提出的研究计划是非常重要的，因为它。 已经提供了潜在的机会，以进一步促进更好的治疗方案的开发，这些方案可以很好地消除活跃的和残留的疾病。 如果不激活处于休眠状态和已扩散的肿瘤细胞，那么从长远来看，这种治疗将显著改善。 转移和预防。