Understanding electronically non-adiabatic reactions in biomolecules with multiscale simulations

通过多尺度模拟了解生物分子中的电子非绝热反应

基本信息

  • 批准号:
    10714663
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 36万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-05 至 2028-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

The Liang laboratory uses molecular simulations to fundamentally understand how electronically non- adiabatic reactions couple with protein’s structure, dynamics, and function. Electronically non-adiabatic reactions, such as photochemical and electron transfer reactions, switch electronic states during the chemical transformation. A fundamental understanding of how they interact with proteins is essential for advances in biomedical sciences. However, two central and fundamental questions remain elusive: (1) how does the protein environment modulate the pathway, dynamics, and quantum yields of the non-adiabatic reactions? (2) how do the non-adiabatic reactions induce structural changes in the protein? Molecular simulation is indispensable to answering these questions because it can resolve the energetics and kinetics of chemical reactions at atomic- level detail, which is often beyond the limit of current experimental techniques. Also, simulation incurs minimal cost and has no risk for human subjects. However, the multiscale nature of these processes poses significant challenges for traditional computational methods. Specifically, standard molecular mechanics (MM) simulations cannot describe the quantum-mechanical (QM) nature of the non-adiabatic reactions. Meanwhile, typical QM simulations are too expensive to characterize the slow biomolecular motions in response to these reactions. To overcome these challenges, in the next five years, our research program will expand our current efforts to develop and employ multiscale simulation methods to understand (1) the light-regulated signaling activities of transient receptor potential channels and metabotropic glutamate receptors by synthetic molecular switches, which are of top interest in optogenetics and photopharmacology, and (2) the long-range electron transfer events in cryptochromes and electron bifurcating enzymes, which are fundamental to understanding the circadian clocks, magnetic field sensing and energy metabolism in living organisms. The unique advantages of our approaches include (1) accurate and efficient non-adiabatic dynamics simulations with “on-the-fly” ab initio calculations of nuclear gradients and electronic couplings; (2) effective integration of the high-quality non-adiabatic dynamics simulations with high-efficiency MM sampling of protein conformational change. These key methodological advantages will enable the comprehensive characterization of non-adiabatic chemical reactivity in complex biomolecular systems and answer the above-mentioned fundamental questions with unprecedented accuracy. Explicitly simulating the photodynamics of biomolecules of this size and complexity is not routine, especially with the proposed multiscale simulation framework that incorporates ab initio non-adiabatic dynamics simulations. Therefore, five years into the future, our research will provide new insights into the design principles of next- generation photochemotherapy with minimal side effects, create powerful computational tools for simulating electron transfer in biomolecules, and deepen our fundamental understanding of the roles of quantum mechanics in biology in general.
梁实验室使用分子模拟从根本上了解电子非- 绝热反应与蛋白质的结构、动力学和功能耦合。电子非绝热反应, 例如光化学和电子转移反应,在化学反应期间转换电子状态, 转型对它们如何与蛋白质相互作用的基本理解对于研究进展至关重要。 生物医学科学然而,两个核心和基本的问题仍然难以捉摸:(1)蛋白质是如何 环境调节的途径,动力学和量子产率的非绝热反应?(2)怎么 非绝热反应会引起蛋白质的结构变化吗分子模拟是必不可少的 回答这些问题,因为它可以解决化学反应的能量学和动力学在原子- 层次细节,这往往超出了目前的实验技术的限制。此外,模拟引起的最小 成本低,对人类受试者没有风险。然而,这些过程的多尺度性质对 对传统计算方法的挑战。具体而言,标准分子力学(MM)模拟 不能描述非绝热反应的量子力学(QM)性质。同时,典型的QM 模拟对于表征响应于这些反应的缓慢生物分子运动来说太昂贵。 为了克服这些挑战,在未来五年,我们的研究计划将扩大我们目前的努力 开发和采用多尺度模拟方法来了解(1)光调节信号活动, 瞬时受体电位通道和代谢型谷氨酸受体通过合成分子开关, 这是光遗传学和生物药理学的最高兴趣,和(2)远程电子转移事件 在隐花色素和电子分叉酶中,这是理解生物钟的基础, 磁场传感和生物体的能量代谢。我们方法的独特优势 包括(1)精确和有效的非绝热动力学模拟与“在飞”从头计算, 核梯度和电子耦合;(2)高质量非绝热动力学的有效集成 使用高效的MM采样进行蛋白质构象变化模拟。这些关键方法 这些优点将使得能够全面表征复杂环境中的非绝热化学反应性。 生物分子系统,并以前所未有的准确性回答上述基本问题。 解释性地模拟这种大小和复杂性的生物分子的光动力学并不是常规的, 与建议的多尺度模拟框架,包括从头算非绝热动力学模拟。 因此,在未来的五年里,我们的研究将为下一代的设计原则提供新的见解- 代光化学疗法,副作用最小,创造强大的计算工具, 生物分子中的电子转移,加深我们对量子力学作用的基本理解 在生物学中的普遍性。

项目成果

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    Standard Grant
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