Systems biology of Ebola virus and Lassa virus determinants of infection outcome

项目概要/摘要 拉沙病毒和埃博拉病毒是两种最具破坏性的人类病原体， 导致严重出血热，病死率超过70%。 据估计， 每年有数千人死于拉沙热尽管住院埃博拉的病死率很高， 和拉沙热患者，已经确定无症状或轻度症状的感染发生在 拉沙热和埃博拉病毒 我们知道病毒遗传学在决定疾病严重程度方面起着关键作用， 然而，缺乏对机制的了解，也没有进行系统的研究来鉴定病毒， 人类疾病的相关因素。同样，拉沙热和埃博拉幸存者中有很高比例的人 与疾病相关的长期症状，但可能决定这些并发症的病毒因素 仍然难以捉摸 该项目的核心假设是，拉沙和埃博拉病毒中的特定遗传因子对人类的免疫力至关重要。 感染的结果。 直接与独特的拉沙和埃博拉患者和幸存者群体合作， 西非，我们将确定拉沙病毒和埃博拉病毒的因素，是人类疾病的决定因素。我们 将整合高通量的“组学”方法，高遏制实验，和计算 建模以阐明决定传染病严重程度的分子网络。基于这些发现， 我们将建立可用于确定拉沙病毒和埃博拉病毒感染风险的预测模型。 我们将通过完成三个总体目标来实现这些目标。 在具体目标1中，我们将创建和 分析拉沙和埃博拉病毒的大规模基因组数据集，以及感染患者的基因型。我们将 深入研究病毒从自然宿主传播给人类的过程中是如何进化的 以及人类之间的关系，并确定这如何影响临床结果。 具体目标2： 以高通量方式对个体拉沙病毒和埃博拉病毒突变进行功能表征 假设其影响感染结果。最后，在具体目标3中，我们将在高 遏制，以确定拉沙病毒和埃博拉病毒中个别突变的功能效应， 研究免疫逃逸和感染的机制。作为这一目标的一部分，我们还将设计抗体， 以更好地靶向这两种病毒，这可以作为未来治疗的起点。

Project Summary / Abstract  Lassa  virus  and  Ebola  virus  are  two  of  the  most devastating human pathogens and infection with both can  lead  to  severe  hemorrhagic  fever  with  case  fatality  rates  in  excess  of  70%.  It  is  estimated  that  tens  of  thousands of people die from Lassa fever each year. Despite the high case fatality rates of hospitalized Ebola  and  Lassa  fever  patients,  it  is  well established that asymptomatic or mildly symptomatic infections occur in  both  Lassa  fever  and  Ebola.  We  know  that  virus  genetics  play  key  roles  in  determining  disease  severity,  however,  mechanistic  insights  are  lacking  and  no  systematic  studies  have  been  performed  to identify virus  correlates  of human disease. Similarly, a high proportion of Lassa fever and Ebola survivors develop serious  long-term symptoms associated with their disease, but virus factors that may determine these complications  remain elusive.   The  central  hypothesis  of  this  project,  is  that  specific  genetic  factors  in  Lassa  and  Ebola  viruses  critically  influence  infection  outcomes.  Working  directly  with  unique  Lassa  and  Ebola patient and survivor cohorts in  West Africa, we will identify Lassa virus and Ebola virus factors that are determinants of human disease. We  will  integrate  high-throughput  ‘omics’  approaches,  high-containment  experimentation,  and  computational  modeling to elucidate molecular networks that determine infectious disease severity. Based on these findings,  we will build predictive models that can be used to determine risk from Lassa virus and Ebola virus infection.  We  will  achieve  these  goals  by  completing  three  overarching  goals.  In  Specific  Aim  1,  we  will  create  and  analyze large-scale genomic data sets of Lassa and Ebola viruses, and genotype of infected patients. We will  perform deep investigations of how the viruses evolve as they transmit from their natural reservoirs to humans  and  between  humans,  and  determine  how  that  can  affect  clinical  outcomes.  In  Specific  Aim  2,  we  will  functionally  characterize,  in  a  high-throughput  manner,  individual  Lassa  virus  and  Ebola  virus  mutations  hypothesized to influence infectious outcomes. Finally, in Specific Aim 3 we will perform experiments in high  containment  to  determine  functional  effects  of  individual  mutations  in  Lassa  virus  and  Ebola  virus,  and  investigate mechanisms of immune escape and infection. As part of this aim, we will also engineer antibodies  to better target both viruses, which can be used as a starting point for future therapeutics.