Formulation, processing and performance interrelationships for amorphous solid dispersions

项目总结： 据估计，高达90%的新兴市场新药候选药物的价格显著低于最优的水溶液。 溶解性，这将不会阻碍他们高效的物质传递。无定形和固体分散体(ASD)具有。 它被认为是一种非常重要的方法，可以帮助改善药物的低溶解度的口服和生物利用度。然而，这是一种新的方法。 制造条件、聚合物的选择、运输和储存条件的相互作用取决于这些关键的质量和属性。 对ASD的研究表明，这种影响包括溶解、沉淀和最终在体内的作用。人们对此知之甚少。 美国医疗界也担心，仿制药ASD的产品可能不会像品牌那样表现良好。 产品。目前最新提案的主要目标是对配方和组件的主要影响因素进行全面评估。 加工参数和保存条件取决于体外实验和体内实验，以及相关材料的性能指标。 水与可溶性药物的关系很差。这一研究项目的主要理由是，如果它的第一个成功的项目完成，将不会使一个项目成为可能。 了解产品加工工艺和配方的影响因素，有助于提高品牌产品和非专利产品的稳健性。 配方，以确保产品质量。但具体的目标是： -- 1)证明药物-聚合物的相容性既取决于药物本身，也取决于聚合物的化学性质。 在条件下进行加工，并比较喷雾干燥和熔融挤压两种方法制备的ASD。 2)使用创新的分析测试方法，显示出ASD在产品和性能方面的差异。 使用喷雾干燥技术与热熔融挤压技术制备的产品取决于关键的产品质量和属性，其中包括： 药物-聚合物的均质性、残留结晶度和溶出度决定了它们的关键性能。 工艺参数对影响这些关键质量的每一项关键制造技术都有具体的要求。 属性。它表明，降水和行为模式不能通过以下方式进行修改：配方、组件和组件。 这种沉淀导致了一种新的非晶态结构，这给产品的性能带来了非常不同的后果。 与之相比，这是一种结晶。 3)在检测方面，对品牌产品和仿制药的质量和属性进行比较和对比。 相关物质、溶出度、性能和其他关键质量控制属性。 4)比较品牌和仿制药配方的优劣，以提高产品的稳健性。 配方需要强调存储条件。性能和属性将不会得到评估，包括。 结晶度的演化与时间有关，是水分含量的函数关系，也是溶解速率的函数关系。 降水趋势/结果会在不同的时间点出现。 5)开展一项新的临床应用试验，以进一步评估新鲜和陈旧品牌ASD和非仿制药ASD在体内的表现。 准备工作。

Project Summary  It  is  estimated  that  up  to  90%  of  emerging  drug  candidates  have  significantly  less  than  optimal  aqueous  solubility,  which  will  impede  their  efficient  delivery  to  the  body.  Amorphous  solid  dispersions  (ASDs)  have  emerged  as  an  important  approach  to  improve  oral  bioavailability  of  low  solubility  drugs.  However,  the  interplay of manufacturing conditions, polymer choice, and storage conditions on the critical quality attributes  of ASDs that impact dissolution, precipitation and ultimately in vivo performance is poorly understood. There  is  also  concern  within  the  medical  community  that  generic  ASD  products  may  not  perform  as  well  as  brand  products.  The  objective  of  the  current  proposal  is  to  evaluate  the  impact  of  formulation  components,  processing  parameters  and  storage  conditions  on  the  in  vitro  and  in  vivo  performance  of  ASDs  of  relevant  poorly  water  soluble  drugs.  The  rationale  for  this  research  is  that  its  successful  completion  will  enable  an  understanding  of  processing  and  formulation  factors  that  impact  the  robustness  of  brand  and  generic  ASD  formulations, insuring product quality. The specific aims are to:    1) Demonstrate  that  drug‐polymer  miscibility  depends  both  on  drug  and  polymer  chemistry  and  on  processing conditions, comparing ASDs prepared with spray drying and melt extrusion.  2) Using  innovative  analytical  approaches,  show  that  differences  in  product  performance  for  ASDs  prepared with spray drying versus hot melt extrusion depend on critical quality attributes that include,  drug‐polymer  homogeneity,  residual  crystallinity  and  dissolution  performance.  Determine  critical  process  parameters  specific  to  each  manufacturing  technique  that  impact  these  critical  quality  attributes.  Demonstrate  that  precipitation  behavior  can  be  modified  by  formulation  components  and  that  precipitation  to  a  non‐crystalline  form  has  very  different  consequences  for  product  performance  compared to crystallization.  3) Compare  and  contrast  the  quality  attributes  of  brand  and  generic  ASD  products  in  terms  of  assay,  related substances, dissolution performance and other critical quality attributes.  4) Compare  and  contrast  brand  and  generic  ASD  formulations  in  terms  of  the  robustness  of  the  formulation  to  stressed  storage  conditions.  Performance  attributes  that  will  be  assessed  include  evolution  of  crystallinity  with  time  as  a  function  of  moisture  content,  as  well  as  dissolution  rate  and  precipitation tendency/outcome at different time points.  5) Conduct  a  clinical  trial  to  evaluate  the  in  vivo  performance  of  fresh  and  aged  brand  and  generic  ASD  preparations.