Formulation, processing and performance interrelationships for amorphous solid dispersions

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary  It  is  estimated  that  up  to  90%  of  emerging  drug  candidates  have  significantly  less  than  optimal  aqueous  solubility,  which  will  impede  their  efficient  delivery  to  the  body.  Amorphous  solid  dispersions  (ASDs)  have  emerged  as  an  important  approach  to  improve  oral  bioavailability  of  low  solubility  drugs.  However,  the  interplay of manufacturing conditions, polymer choice, and storage conditions on the critical quality attributes  of ASDs that impact dissolution, precipitation and ultimately in vivo performance is poorly understood. There  is  also  concern  within  the  medical  community  that  generic  ASD  products  may  not  perform  as  well  as  brand  products.  The  objective  of  the  current  proposal  is  to  evaluate  the  impact  of  formulation  components,  processing  parameters  and  storage  conditions  on  the  in  vitro  and  in  vivo  performance  of  ASDs  of  relevant  poorly  water  soluble  drugs.  The  rationale  for  this  research  is  that  its  successful  completion  will  enable  an  understanding  of  processing  and  formulation  factors  that  impact  the  robustness  of  brand  and  generic  ASD  formulations, insuring product quality. The specific aims are to:    1) Demonstrate  that  drug‐polymer  miscibility  depends  both  on  drug  and  polymer  chemistry  and  on  processing conditions, comparing ASDs prepared with spray drying and melt extrusion.  2) Using  innovative  analytical  approaches,  show  that  differences  in  product  performance  for  ASDs  prepared with spray drying versus hot melt extrusion depend on critical quality attributes that include,  drug‐polymer  homogeneity,  residual  crystallinity  and  dissolution  performance.  Determine  critical  process  parameters  specific  to  each  manufacturing  technique  that  impact  these  critical  quality  attributes.  Demonstrate  that  precipitation  behavior  can  be  modified  by  formulation  components  and  that  precipitation  to  a  non‐crystalline  form  has  very  different  consequences  for  product  performance  compared to crystallization.  3) Compare  and  contrast  the  quality  attributes  of  brand  and  generic  ASD  products  in  terms  of  assay,  related substances, dissolution performance and other critical quality attributes.  4) Compare  and  contrast  brand  and  generic  ASD  formulations  in  terms  of  the  robustness  of  the  formulation  to  stressed  storage  conditions.  Performance  attributes  that  will  be  assessed  include  evolution  of  crystallinity  with  time  as  a  function  of  moisture  content,  as  well  as  dissolution  rate  and  precipitation tendency/outcome at different time points.  5) Conduct  a  clinical  trial  to  evaluate  the  in  vivo  performance  of  fresh  and  aged  brand  and  generic  ASD  preparations.