Analyser le rôle de l'enzyme L-isoaspartyl méthyltransférase dans la transition du type épithéliale mésenchymateuse chez les cellules cancéreuses astrocytaires

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Les objectifs à long terme de mon programme de recherche sont d'investiguer les mécanismes moléculaires régulant l'expression et l'activité de la protéine L-isoaspartyl (D-aspartyl) méthyltransférase (PIMT) et d'analyser les fonctions biochimiques et cellulaires de cette enzyme qui reconnaît et souvent répare les protéines endommagées sur leurs acides aminés aspartyls anormaux.****Les objectifs à court terme de cette demande sont de : 1) Caractériser le rôle de la voie de signalisation PI3K/Akt/GSK-3/B-caténine stimulée par le TGF-B dans l'induction de la PIMT lors de la transition épithéliale mésenchymateuse. 2) étudier l'implication de la voie de signalisation TGFRI/Smad2 et 3/Smad4/B-caténine activée par le TGF-B dans l'induction de la PIMT lors de la transition épithéliale mésenchymateuse.****L'enzyme PIMT méthyle des protéines avec des résidus aspartyls anormaux provenant de la désamidation des résidus asparagines et de l'isomérisation des résidus aspartyls. Ces modifications non-enzymatiques des protéines sont spontanées et leurs accumulations altèrent leurs fonctions biochimiques et cellulaires. Peu d'études ont étudié les fonctions de la PIMT dans les processus de cancérogenèse. Parmi les tissus examinés, c'est dans le cerveau que la PIMT est la plus abondante. Nous avons démontré que le niveau de la PIMT augmentait lors du détachement de la matrice extracellulaire des cellules cancéreuses humaines de glioblastomes (U87-MG). La PIMT ayant des propriétés anti-apoptotiques, la hausse de PIMT lors du détachement des cellules pourrait favoriser la résistance à l'apoptose (mort cellulaire). D'autre part, nous avons aussi analysé la contribution des voies de signalisation PI3K/Akt/GSK-3/B-caténine et Src/Raf/MEK/ERK/RSK dans l'induction de la PIMT par l'acide valproque qui est utilisé pour traiter l'épilepsie. Récemment, nous avons obtenu des résultats prometteurs indiquant que la formation de structures semblables aux capillaires sanguins par les cellules endothéliales en présence du facteur de croissance VEGF était dépendante de la PIMT. Basé sur l'ensemble de ces données expérimentales, nous posons l'hypothèse que l'enzyme PIMT jouerait un rôle essentiel lors de l'acquisition du phénotype associé à une transition du type épithéliale mésenchymateuse. Dans ce but, nous utiliserons les glioblastomes en culture U87-MG comme modèle cellulaire traité avec le facteur de croissance TGF-B.****L'originalité et l'importance de nos travaux reposent sur l'analyse des mécanismes moléculaires régulant l'abondance de l'enzyme PIMT par le TGF-B et en particulier du rôle de deux voies de signalisation dans cette induction de la PIMT par le TGF-B. De plus, ces travaux mettront en lumière le rôle critique de la PIMT dans la transition de type épithéliale mésenchymateuse et donc vont accroître notre compréhension de processus fondamentaux de la cancérogenèse dans différents tissus.***