Étude des mécanismes de déstabilisation du génome dans le vieillissement normal et pathologique

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Le vieillissement se caractérise par une réduction de la capacité régénératrice des organes, une perturbation du fonctionnement cellulaire et des altérations dans la structure de la chromatine. Le gène BMI1 code pour une protéine du « Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) qui agit comme un modulateur de la compaction des histones et un répresseur de la transcription via sont action mono-ubiquitine ligase à la lysine 119 de l'histone H2A (H2Aub). L'expression du gène BMI1 diminue lors de la sénescence réplicative et dans les tissues âgés, et l'inactivation de BMI1 induit la sénescence cellulaire. Nos travaux révèlent que les cellules humaines déficientes pour BMI1 présentent une perte de compaction de l'hétérochromatine constitutive (HTC), une réactivation de la transcription des séquences répétitives et une instabilité génomique. De plus, BMI1 est fortement enrichit à l'HTC et immuno-précipite avec les protéines architecturales de l'HTC. Objectifs à long terme à long terme, l'objectif de mon programme de recherche est de poursuivre la découverte des mécanismes moléculaires fondamentaux contrôlant le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec l'expression des gènes et la stabilité du génome en utilisant des modèles génétiques ainsi que des approches de bioinformatique, génomique et de biologie moléculaire. Ces connaissances seront intégrées à des applications biotechnologiques, incluant la modélisation du développement normal et pathologique du système nerveux humain in vitro à partir de la différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes. Objectifs spécifiques (5ans) 1- étudier la fonction de BMI1 dans le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec la transcription, les télomères et la stabilité du génome. 2- étudier le lien entre la perte de compaction de la chromatine et le vieillissement cellulaire. Hypothèses 1-2 : BMI1 permet la transcription de certains gènes en empêchant la formation de structures G4 à leur promoteur. BMI1 favorise la stabilité génomique en inhibant la formation de structures G4 aux régions répétitives du génome et aux télomères. Hypothèse 3: La perte de l'HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellulaire chez les mammifères. Incidence : Ces études nouvelles devraient nous permettre de comprendre comment la compaction de l'HCT par BMI1 promeut la stabilité génomique dans les cellules en division en prévenant la formation de structures G4 et les dommages à l'ADN, et comment la perte de l'HCT dans des cellules quiescentes comme les neurones peut induire un vieillissement cellulaire accéléré.