Étude des mécanismes de déstabilisation du génome dans le vieillissement normal et pathologique

正常与病理现象中基因组不稳定的机械主义研究

• 批准号: RGPIN-2017-05504
• 负责人: Bernier, Gilbert
• 金额: $ 2.04万
• 依托单位: Université de Montréal
• 依托单位国家: 加拿大
• 项目类别: Discovery Grants Program - Individual
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 加拿大
• 起止时间: 2018-01-01 至 2019-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://www.nserc-crsng.gc.ca/ase-oro/Details-Detailles_eng.asp?id=645308
• 关键词: tude; des; canismes; de; stabilisation

Le vieillissement se caractérise par une réduction de la capacité régénératrice des organes, une perturbation du fonctionnement cellulaire et des altérations dans la structure de la chromatine. Le gène BMI1 code pour une protéine du « Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) qui agit comme un modulateur de la compaction des histones et un répresseur de la transcription via sont action mono-ubiquitine ligase à la lysine 119 de l'histone H2A (H2Aub). L'expression du gène BMI1 diminue lors de la sénescence réplicative et dans les tissues âgés, et l'inactivation de BMI1 induit la sénescence cellulaire. Nos travaux révèlent que les cellules humaines déficientes pour BMI1 présentent une perte de compaction de l'hétérochromatine constitutive (HTC), une réactivation de la transcription des séquences répétitives et une instabilité génomique. De plus, BMI1 est fortement enrichit à l'HTC et immuno-précipite avec les protéines architecturales de l'HTC.******Objectifs à long terme***À long terme, l'objectif de mon programme de recherche est de poursuivre la découverte des mécanismes moléculaires fondamentaux contrôlant le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec l'expression des gènes et la stabilité du génome en utilisant des modèles génétiques ainsi que des approches de bioinformatique, génomique et de biologie moléculaire. Ces connaissances seront intégrées à des applications biotechnologiques, incluant la modélisation du développement normal et pathologique du système nerveux humain in vitro à partir de la différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes.***Objectifs spécifiques (5ans)***1- Étudier la fonction de BMI1 dans le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec la transcription, les télomères et la stabilité du génome.***2- Étudier le lien entre la perte de compaction de la chromatine et le vieillissement cellulaire.***Hypothèses 1-2 : BMI1 permet la transcription de certains gènes en empêchant la formation de structures G4 à leur promoteur. BMI1 favorise la stabilité génomique en inhibant la formation de structures G4 aux régions répétitives du génome et aux télomères.***Hypothèse 3: La perte de l'HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellulaire chez les mammifères. ***Incidence : Ces études nouvelles devraient nous permettre de comprendre comment la compaction de l'HCT par BMI1 promeut la stabilité génomique dans les cellules en division en prévenant la formation de structures G4 et les dommages à l'ADN, et comment la perte de l'HCT dans des cellules quiescentes comme les neurones peut induire un vieillissement cellulaire accéléré.

组织的能力上升，功能细胞的扰动和结构的变化。LE Gène BMI1代码Pour une protéine du？Polycomb group repressive Complex 1？(Prc1)qui agit comme unmodateur de la Compansion des组蛋白et unrépresseur de la转录通过Sont作用赖氨酸119 de L的组蛋白H_2A(H_2Aub)。L的表达减少了S的复制力和组织的活力，S和L的表达使S的细胞失活。L的高铬铬组分(HTC)、转录和不稳定因素(S的反应和不稳定的反应)。再加上，L和L的免疫保护体系结构得到了最大的加强，L的目标是研究和维护生物信息、生物和生物的关系。L的表达和稳定是现代生物科学的重要组成部分。Ces Connaissance seront intégréesàdes des应用生物技术，包括现代化和发展正常以及人类在体外的系统发育正常和病理性。*2-tudier le lientre de la disfférenciation dirigée de Cellules Soures多功能。*Objectif spéciciation de BMI1*1-étudier la Fonction de BMI1 dans le Maintient de la chroine en lien avec la转录，les télomères et la稳定itéde gégénome.*2-tudier le lientre de la染色ine et le viillillement.*subthèse 1：BMIpermet de la chrodierégègès de la Gemant Structures de Chleuur.BMI 1有利于稳定结构的形成和抑制结构G4的形成。*假设3：La perte de L‘hct suisante our Induire le vieillissement cell chez？*发生率：L的Hct Par BMI1 Promeut la稳定的BMI1 Promeut la Structures de Structures G4 et Domages as L‘ADN，et Perte de L’Hct dans des cell quiescentes comme les cell promeut un viillissement celléré的缩影。