Bedeutung genetischer Varianten der Cytochrom P450 Enzyme 2C8 und 2C9 für Metabolismus und Sicherheit von Rosiglitazon sowie die Bildung körpereigener Epoxy-Eicosa-Triensäuren

细胞色素P450酶CYP 2C 8和CYP 2C 9催化噻唑烷二酮口服降糖药的生物转化。这是一种来自花生的环氧-花生-三烯氮芥培养方法。在本项目中，通过使用噻唑烷二酮韦尔登，可以使Genvarianten的酶在其体内的钠和水潴留中的平衡发挥作用，从而使CYP 2C 8/9的天然底物也能用于糖尿病代谢。CYP 2C 8 *3、CYP 2C 9 *2和CYP 2C 3基因多态性与罗格列酮和花生四烯酸代谢关系的体外研究表明，CYP 2C 8 *3、CYP 2C 9 * 2和CYP 2C 9 * 3基因多态性与人的肝细胞的代谢关系密切。在一项Rosiglitazon药代动力学的临床研究中，将环氧-Eicosa-Triensäuren在Urin中的应用作为Salzausscheidung gemessen和基因型分析的一部分，以便韦尔登。Daraus sollen konkrete Schlussfolgerungen für eine Genotypsierung zur Verminderung des Risikos von unerwünschten Wirkungen einer Therapie mitThiazolidindionen abgeleitet韦尔登.

Die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2C8 und CYP2C9 katalysieren die Biotransformation von zahlreichen Medikamenten, darunter orale Antidiabetika der Klasse der Thiazolidindione. Darüber hinaus sind sie an der Bildung natriuretischer Epoxy-Eicosa-Triensäuren aus Arachidonsäure beteiligt. In diesem Projekt soll erstmalig die gleichzeitige Bedeutung von Genvarianten dieser Enzyme sowohl für den Arzneistoffmetabolismus als auch für natürliche Substrate von CYP2C8/9 in ihrer gemeinsamen Auswirkung auf die renale Natrium- und Wasserretention durch Thiazolidindione untersucht werden. Die Auswirkung der Genpolymorphismen CYP2C8*3, CYP2C9*2 und *3 auf den Metabolismus von Rosiglitazon und Arachidonsäure sollen zunächst in vitro an humanen Lebermikrosomen, die homozygot für diese Varianten sind, untersucht werden. Anschließend soll in einer klinischen Studie die Pharmakokinetik von Rosiglitazon, die Ausscheidung von Epoxy-Eicosa-Triensäuren im Urin sowie die renale Salzausscheidung gemessen und auf Genotyp-abhängige Unterschiede hin untersucht werden. Daraus sollen konkrete Schlussfolgerungen für eine Genotypisierung zur Verminderung des Risikos von unerwünschten Wirkungen einer Therapie mitThiazolidindionen abgeleitet werden.