Entwicklung bioreversibel geschützter Nucleosiddi- und Nucleosidtriphosphate als potentielle Prodrugs in der antiviralen Therapie

在食品工程中，亲脂前体药für核苷二磷酸(NDP)和脂类药物für核苷三磷酸(NTP)均含有wickeln。抗HIV-Wirkstoffe 2‘，3’-二脱氧-2‘，3’-二脱氢胸苷(D4T)1BZW，3‘-叠氮-3’-脱氧胸苷(AZT)2。他说，他的核苷三磷酸是一种新型的核糖核苷脂，是一种新型的核糖核苷三磷酸。我是这些核苷酸前药(Cyc/osal-前核苷酸)的成员。三磷酸前体药是由酶促反应触发的，而不是Zellinneren统计的。在Vorarbeiten konnten wir Belegen，dass sich双(4-酰氧基苄基)核苷二磷酸(Bab-NDP)Przipiell也是生物还原geschützte核二磷酸特征。AUF Diesen ersten arbeiten Wollen Wir Aufbauen and Nun Zunächst Neue衍生品Substanzkraasse darstellen.抗病毒药物的抗病毒力和亲脂性的变异较大。在体外抗HIV-1和HIV-2的生物制剂中，对HIV-1和HIV-2的衍生物进行了鉴定。[中英文摘要]Neben den erwähnten双(4-酰氧基苄基)核苷二磷酸根合成了一系列烷基碳酸盐类化合物。烷基氨基甲酸酯-Gruppe ersetzt ist他说：“我的前药是绿色的。”在此基础上，对水解性、亲脂性和亲油性进行了研究。我不是在学习，而是在学习。在Bab-NDP-Leitstructure eingebaut中发现了大足的荧光核苷类似物。Inkubationen Dester Verbindungen MIT Zellen Sollen Hinweise auf die Mbra angänGigkeit liefern.根据荧光光谱对产品进行模具分析。每一个Gleichen印制的Wollen Wir erstmals untersuhen，ob sich Nucoside trip bioreversibel Maskieren Lassen。WENN Diese Verbindungen das Nucosidtriphat in der Zelle freisetzten，wäre keine inzellylierre Phocorylierre Mehr notwendig and es würde direkt die akitive Spezie ees抗病毒激活的聚合酶抑制剂Vor liegen！Allein Schon ALS生物化学Werkzeug wären solche Verbindungen ebenfall von gro？em Interesse.

In diesem Projekt wollen wir lipophile Prodrugs für Nucleosiddiphosphate (NDP) und erstmals auch für Nucleosidtriphosphate (NTP) entwickeln. Als Nucleoside sollen dabei antiviral aktive Verbindungen wie die anti-HIV-Wirkstoffe 2',3'-Didesoxy-2',3'- didehydrothymidin (d4T) 1 bzw. 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT) 2 verwendet werden. Mit Hilfe solcher lipophilen Vorläufer der di- bzw. thphosphorylierten Nucleoside wollen wir erreichen, dass die zwingend notwendige Enzym-katalysierte Phosphorylierung der Nucleosid-Analoga in die letztendlich biologisch aktiven Nucleosidtriphosphate stark verbessert wird bzw. nicht mehr notwendig ist. Im Gegensatz zu von uns bislang untersuchten Nucleotid-Prodrugs (cyc/oSal- Pronucleotide) sollen die Di- bzw. Triphosphat-Prodrugs mit Hilfe einer enzymatischen Trigger-Reaktion abgebaut werden, die bevorzugt im Zellinneren stattfindet. In Vorarbeiten konnten wir belegen, dass sich Bis(4- Acyloxybenzyl)nucleosiddiphosphate (BAB-NDP) prinzipiell als bioreversibel geschützte Nucleosiddiphosphate eignen. Auf diesen ersten Arbeiten wollen wir aufbauen und nun zunächst neue Derivate dieser Substanzklasse darstellen. Dabei soll durch Variation des Acylrestes gezielt die Abhängigkeit der antiviralen Wirkung von der Lipophilie untersucht werden. Durch anschließende Studien zu den Hydrolysewegen, den Stabilitäten in biologischen Medien wie Zellextrakten und in vitro anti-HIV-Aktivitätstests gegen HIV-1 und HIV-2 sollen optimierte Derivate identifiziert werden. Neben den erwähnten Bis(4-Acyloxybenzyl)nucleosiddiphosphaten wollen wir zudem Verbindungen synthetisieren, in denen die Estereinheit durch eine Alkylcarbonatbzw. Alkylcarbamat-Gruppe ersetzt ist. Solche Gruppen sind allgemein bei der Entwicklung von Prodrugs erfolgreich gewesen. Auch hier sollen die Hydrolyse-, Lipophilie- und Aktivitätseigenschaften untersucht werden. Wichtig werden Studien zur Zellaufnahme sein. Dazu sollen fluoreszierende Nucleosidanaloga in die BAB-NDP-Leitstruktur eingebaut werden. Inkubationen dieser Verbindungen mit Zellen sollen Hinweise auf die Membrangängigkeit liefern. Die Analyse der Proben erfolgt per Fluoreszenz-Spektroskopie. Nach dem gleichen Prinzip wollen wir erstmals untersuchen, ob sich Nucleosidtriphosphate bioreversibel maskieren lassen. Wenn diese Verbindungen das Nucleosidtriphosphat in der Zelle freisetzten, wäre keine intrazelluläre Phosphorylierung mehr notwendig und es würde direkt die aktive Spezies eines antiviral aktiven Polymeraseinhibitors vorliegen! Allein schon als biochemisches Werkzeug wären solche Verbindungen ebenfalls von großem Interesse.