Untersuchungen zur Regulation des hepatozellulären Natrium-abhängigen Methotrexat-Transporters

一种新的肝细胞代谢酶可识别韦尔登转运系统，并可作为化疗药物的钠吸收剂。目的：研究Leber和Niere克隆载体（Mtx-1，-2，-5，-6）的不同剪接形式的cDNA。Mtx-1的详细功能特性和人与牛的同源物被鉴定为还原叶酸载体（Rfc 1）。Eine Analysis der genomischen Sequenzen des Transporters zeigte mögliche Regulationselemente für Phenobarbital und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe.本文通过对细胞色素P450工业群的研究，发现苯巴比妥类化合物对Mtx-1（Rfc 1）活性的抑制作用，以及对Mtx-1（Rfc 1）活性调节机制的影响和对Mtx-1（Rfc 1）活性调节剂的识别。这些研究结果与实践相关，因为药物转运的监管机制是非常重要的，因此，它对Wirkstoffen的药代动力学、药物间的相互作用以及肿瘤对化疗的耐药性有着非常重要的影响。Darüber hinaus韦尔登她的Unser Verständnis für den Stoffwechsel von Folaten und dem Medikament Methodiatat，dessen Wirkungen und Nebenetrakungen verbessern.

An frisch isolierten Rattenhepatozyten konnte ein neues Transportsystem identifiziert werden, welches die Natrium-abhängige Aufnahme des Chemotherapeutikums Methotrexat vermittelt. Es wurden die cDNAs von insgesamt vier Splicingformen dieses Carriers aus Leber und Niere kloniert (Mtx-1, -2, -5, -6). Mtx-1 wurde detailliert funktional charakterisiert und als das Homolog des aus Mensch und Maus bekannten Reduced Folate Carriers (Rfc1) identifiziert. Eine Analyse der genomischen Sequenzen des Transporters zeigte mögliche Regulationselemente für Phenobarbital und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe. In der Tat konnte von uns bereits nachgewiesen werden, dass Arzneimittel aus der Gruppe der Cytochrom-P450-Induktoren vom Phenobarbital-Typ zu einer Reprimierung der Mtx-1 (Rfc1) Aktivität führen.Schwerpunkte des Antrages sollen i) die Aufklärung des zugrunde liegenden Regulationsmechanismus und ii) die Identifizierung weiterer Modulatoren des Mtx-1 (Rfc1) sein. Diese Untersuchungen sind insbesondere deshalb von praktischer Relevanz, da derartige Regulationsmechanismen von Arzneistofftransportern bisher wenig bekannt sind, jedoch eine erhebliche klinische Bedeutung für die Pharmakokinetik von Wirkstoffen, die Interaktion verschiedener Pharmaka und die Resistenz von Tumoren gegenüber Chemotherapeutika besitzen. Darüber hinaus werden sie unser Verständnis für den Stoffwechsel von Folaten und dem Medikament Methotrexat, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen verbessern.