Die Rolle von RhoH und anderen Mitgliedern der Rho GTPase-Familie in der Entwicklung und Progression der chronischen lymphatischen Leukämie der B-Zell-Reihe (B-CLL)

Rho-GTP酶的蛋白家族在细胞内信号转导中发挥着重要作用，并对Zellen的形态学、Beweglichkeit和增殖进行调节。这种表达方式可能是一种不可控的Zellwachstum和恶性转化。RhoH是一种常见的蛋白质家族，在人类淋巴结疾病中起着重要作用。RhoH与ZAP-70的相互作用，是T-Zell受体-信号通路中的一种关键酪氨酸激酶，也是B-Zell型慢性白血病（B-CLL）的一种重要作用。因此，B-CLL-Zellen的ZAP-70和RhoH表达的相关性实验表明RhoH与ZAP-70的物理结合。在此基础上，我们将继续研究RhoH在B-CLL发展和进步中的作用。B-Zell-Rezeptor-vermittelte信号转导（与ZAP-70结合）对RhoH表达的影响是通过siRNA或基因敲除技术降低RhoH表达。该研究在体外通过"B-CLL ähnlichen”MEC 1进行了初步的CLL-Zellen韦尔登。丹麦人在两个相关的CLL-Tiermodellen geplant中进行了体内移植：转基因Eμ-TCL-Maus sowie einem neuen Xenotransplantationsmodell，bei dem primäre B-CLL Zellen in immunodefiziente Mäusen untersucht韦尔登。

Die Mitglieder der Protein-Familie der Rho-GTPasen besetzen Schlüsselfunktionen in den intrazellulären Signaltransduktionskaskaden, welche die Morphologie, Beweglichkeit und Proliferation von Zellen regulieren. Ihre fehlerhafte Expression kann ein unkontrolliertes Zellwachstum und maligne Transformationen bewirken. RhoH, ein Mitglied dieser Protein-Familie, wurde vor kurzem in humanen Lymphomen entdeckt. RhoH interagiert mit ZAP-70, einer kritischen Tyrosin-Kinase im T-Zell-Rezeptor- Signalweg, spielt daneben aber auch eine entscheidende Rolle im Rahmen der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell Typ (B-CLL). So haben vorläufige Experimente mit B-CLL-Zellen eine Korrelation zwischen der Expression von ZAP-70 und RhoH sowie eine physikalische Bindung von RhoH an ZAP-70 gezeigt. Aufbauend auf diesen Daten ist es das Ziel dieses Projektes, die Rolle von RhoH bei der Entwicklung und Progression der B-CLL genauer zu untersuchen. Die Effekte einer veränderten RhoH-Expression auf Überleben, Apoptose, Proliferation sowie B-Zell-Rezeptor-vermittelte Signaltransduktion (insbesondere die Bindung von ZAP-70) werden mittels retroviraler Überexpression von RhoH sowie Reduktion der RhoH Expression unter Einsatz von siRNA- oder „Gen-Knockout“-Technologie untersucht. Diese Untersuchungen sollen zum einen in vitro an „B-CLL ähnlichen“ MEC1 sowie primären CLL-Zellen durchgeführt werden. Daneben sind In-vivo-Studien in zwei relevanten CLL-Tiermodellen geplant: der transgenen Eμ-TCL-Maus sowie einem neuen Xenotransplantationsmodell, bei dem primäre B-CLL Zellen in immundefiziente Mäusen untersucht werden.