Molekulare Mechanismen der Skelettwirkung von Cyclosporin A und von Vitamin-D-Metaboliten

本研究在ER 223/1-1+2项目中首次发现了环孢菌素A（CsA）和维生素D代谢物的分子动力学机制。我们的维生素D代谢物有很大的优势，比如CsA的特殊性，以及维生素D的直接代谢。通过体内、离体和体外联合研究，该项目可以获得更好的疗效：CsA代谢产物在血液和肝脏中的分布和微环境变化的研究？用CsA治疗大鼠骨保护素/骨保护素配体（OPG/OPGL）的特异性表达？在CsA处理的早期培养物中检测OPG/OPGL的表达T-Phosphozyten在CsA药物筛选中的作用？骨化三醇的抗再吸收作用与其局部OPG/OPGL表达的关系？骨化三醇的抗吸收性纤维抑制作用的作用是什么？骨化三醇的抗肿瘤药物是否能有效分离转化生长因子B或胰岛素样生长因子系统？

Das vorliegende Forschungsvorhaben ist als Weiterführung der im Rahmen der Projekte ER 223/1-1+2 erarbeiteten Ergebnisse zu verstehen und zielt darauf ab, die molekularen Wirkungsmechanismen von Cyclosporin A (CsA) und Vitamin-D-Metaboliten am Knochen besser zu charakterisieren. Unsere bisherige Studien haben klar gezeigt, daß CsA geschlechtsspezifische Skelettwirkung hat, und daß Vitamin-D-Metaboliten eine direkt knochenanabole Wirkung besitzen. Das vorliegende Projekt hat nun zum Ziel, durch eine Kombina- tion von in vivo-, ex vivo und in vitro-Untersuchungen die folgenden Fragen zu klären: Unterscheidet sich das CsA-Metaboli- ten-Muster im Blut und in der Leber zwischen männlichen und weiblichen Ratten? Führt die Behandlung von Ratten mit CsA zu geschlechtsspezifischen Veränderungen der Osteoprotegerin/ Osteoroprotegerin ligand (OPG/OPGL)-Expression im Knochenmark? Lassen sich Veränderungen der OPG/OPGL-Expression in CsA-behandelten Knochenmarks-Primärkulturen von männlichen und weiblichen Ratten nachweisen? Welche Rolle spielen T-Lymphozyten in der Vermittlung der Skeletteffekte von CsA? Gehen die antiresorptiven Effekte von Calcitriol mit Veränderungen der Expression von OPG/OPGL lokal im Knochenmark einher? Welche Rolle spielt die Parathormon-Suppression für die antiresorptive Wirkung von Calcitriol? Wird die knochenanabole Wirkung von Calcitriol über eine vermehrte Sekretion von Transforming growth factor b oder über das Insulin-like growth factor-System im Knochen vermittelt?