Molekularer Mechanismus der Eisenüberladung bei Hämochromatose am Modell einer Cys282Tyr-HFE exprimierenden Zelllinie sowie einer generierten HFE-Knockoutmaus

Die duodenale eisenreption ist f<e:1> r Die Eisenhomöostase von zentraler Bedeutung。Störungen können祖艾森曼格尔与艾森曼<s:1> berladung f<e:1>。Die hereditäre Hämochromatose ist eine häufige und wenig verstandene Erkrankung, Die aufiner pathology gesteigerten eisenbercht。在此基础上，艾森曼格尔与艾森曼格尔的关系得到了进一步的发展。Die鉴定der <s:1> r Die Mehrzahl aller Hämochromatosefälle verantwortlichen HFE-Gens突变（“Cys282Tyr”突变）konnher wenig zur Aufklärung des pathechanismus beitragen。k<s:1> rzlich konnten wir in HeLa-Zellen mit regullierber HFE-Überexpression (" get -off"-System) nachweisen, dass unter HFE-Überexpression die Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen herbreguliert wird, einhergehend mit einer Aktivierung der zentralen Schaltstelle des Eisenstoffwechsels, des"iron regulatory protein" （IRP）。Diese Ergebnisse weisen darauf hin， dass IRP从HFE-Protein <s:2> ber die zelluläre Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen gesteuert wid。一种类似于herzustellenden HeLA-Zelllinie调控因子表达的cys282tyr1 - hfe的方法，在不受影响的情况下，也可以使用Konsequenzen die Expression des mutierten Gens auf zellulärer Ebene。[1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1]Kinetische Untersuchungen and Geweben and Zellen ssen lesten Veränderungen分子生物学家Ebene werden möglicherweise einen grundlegenden Beitrag zur Aufklärung病理生理学家Grundlagen der hereditären Hämochromatose sowie der wehselwirkungen zwischen eisenberladung and anderen zellschädigenden einfl<e:1> ssen lesten。

Die duodenale Eisenresorption ist für die Eisenhomöostase von zentraler Bedeutung. Störungen können zu Eisenmangel und Eisenüberladung führen. Die hereditäre Hämochromatose ist eine häufige und wenig verstandene Erkrankung, die auf einer pathologisch gesteigerten Eisenresorption beruht. Ein besonderes Merkmal der Erkrankung ist die Eisenüberladung der Leber und anderer Organe bei gleichzeitigem paradoxem Eisenmangel im Darm. Die Identifikation der für die Mehrzahl aller Hämochromatosefälle verantwortlichen Mutation des HFE-Gens ("Cys282Tyr"-Mutation) konnte bisher wenig zur Aufklärung des Pathomechanismus beitragen. Kürzlich konnten wir in HeLa-Zellen mit regulierbarer HFE-Überexpression ("tet-off"-System) nachweisen, dass unter HFE-Überexpression die Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen herabreguliert wird, einhergehend mit einer Aktivierung der zentralen Schaltstelle des Eisenstoffwechsels, des"iron regulatory protein" (IRP). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass IRP vom HFE-Protein über die zelluläre Aufnahme von Transferrin-gebundenem Eisen gesteuert wird. An einer analog dazu herzustellenden HeLA-Zelllinie mit regulierbarer Expression von Cys282Tyr-HFE soll nun untersucht werden, welche Konsequenzen die Expression des mutierten Gens auf zellulärer Ebene hat. Als Voraussetzung für die Charakterisierung der pathophysiologischen Veränderungen bei der Hämochromatose im Gesamtorganismus konnte in unserer Arbeitsgruppe eine Knockout-Maus für das HFE-Gen hergestellt werden. Kinetische Untersuchungen an Geweben und Zellen sowie die Charakterisierung wesentlicher Veränderungen auf molekularer Ebene werden möglicherweise einen grundlegenden Beitrag zur Aufklärung der pathophysiologischen Grundlagen der hereditären Hämochromatose sowie der Wechselwirkungen zwischen Eisenüberladung und anderen zellschädigenden Einflüssen leisten.