Pathophysiologische Bedeutung der Gallensäure beta-Glukosidase (GBA2): Untersuchungen an GBA2-defizienten Mäusen, Mutationsanalysen von M. Gaucher Patienten am GBA2-Gen

Gallensäure-葡糖苷酶（GBA2） wurde urspr<s:1> nglich als酶des Gallensäurenstoffwechsels in der Leber beschrieben。Überraschenderweise zeigen die in den vorarbeen genergenererten GBA2-defizienten Mäuse jedoch keine Veränderungen im Gallensäurenmetabolismus。在Gehirn， Leber和Testes的Hingegen wurde的研究Mäuse ebi神经脂质葡萄糖基酰胺检测的研究。在dem睾丸<s:1> hrt病specicherung zu Globozoospermie （Yildiz等人）。[J] .中华临床医学杂志，2006)，病理生理学研究进展与进展。在weiteren Vorarbeiten konnte gezeigt werden中，dass In der Leber GBA2-defizienter Mäuse die Transkription von Genen, die frecatorische Zellzyklus-Proteine kodieren，显著verändert 1。他的父亲分析学家werden，在德国，德国，德国，德国，德国，德国。[3] [j] [j] .神经保护功能的研究。Mit Hilfe entsprechender Inhibitoren solsol deshalin primär kultivierten Neuronen GBA2-defizienter Mäuse untersucht werden, ob Glukosylceramid selbst der möglicherweise andere sphingolide, deren Metabolismus engmit dem von Glukosylceramid verkn<e:1> pft ist, fre die schädigende Wirkung in Nervenzellen verantwortlich sin。bem Morbus Gaucher, der durch einen GBA1- gendefkt bedingist, kommt es benfalls zu iner pathologischen glukosylceramidspeciicherung， ohne dasher eindetige Genotyp-Phänotyp- Korrelationen存在。Daher soll im vorliegenden Projekt abschließend mit Hilfe molecular genergenetischer Analysen (Mutationssuche, Haplotypisierung) untersucht werden, obgba2 in modimodier - gen dieser spinglipidose and damit in therapeutische zielmolek<e:1> l darstellt。

Gallensäure -Glukosidase (GBA2) wurde ursprünglich als Enzym des Gallensäurenstoffwechsels in der Leber beschrieben. Überraschenderweise zeigen die in den Vorarbeiten generierten GBA2-defizienten Mäuse jedoch keine Veränderungen im Gallensäurenmetabolismus. Hingegen wurde in Gehirn, Leber und Testes dieser Mäuse eine Akkumulation des Sphingolipids Glukosylceramid detektiert. In dem Testes führt diese Speicherung zu Globozoospermie (Yildiz et al. J Clin Invest 2006), die pathophysiologischen Konsequenzen im Gehirn und in der Leber sind bisher unbekannt. In weiteren Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass in der Leber GBA2-defizienter Mäuse die Transkription von Genen, die für regulatorische Zellzyklus-Proteine kodieren, signifikant verändert ist. Es soll daher analysiert werden, inwiefern GBA2 für die Leberregeneration von Bedeutung ist. Im Gehirn weisen Vorversuche auf eine neuroprotektive Funktion der GBA2 hin. Mit Hilfe entsprechender Inhibitoren soll deshalb in primär kultivierten Neuronen GBA2-defizienter Mäuse untersucht werden, ob Glukosylceramid selbst oder möglicherweise andere Sphingolipide, deren Metabolismus eng mit dem von Glukosylceramid verknüpft ist, für die schädigende Wirkung in Nervenzellen verantwortlich sind. Beim Morbus Gaucher, der durch einen GBA1- Gendefekt bedingt ist, kommt es ebenfalls zu einer pathologischen Glukosylceramidspeicherung, ohne dass bisher eindeutige Genotyp-Phänotyp- Korrelationen existieren. Daher soll im vorliegenden Projekt abschließend mit Hilfe molekulargenetischer Analysen (Mutationssuche, Haplotypisierung) untersucht werden, ob GBA2 ein Modifier-Gen dieser Spingolipidose und damit ein therapeutisches Zielmolekül darstellt.