Die Analyse der Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor LEF-1 und der Neutrophilen Elastase in der Granulopoese: die funktionelle Rolle von ELA2 Mutationen bei Patienten mit schwerer angeborener Netropenie.

Schare angeborene中性粒细胞减少症(先天性中性粒细胞减少症，Kostmann综合征)是Eine angeborene Erkrankung der Myelopoese，Charakterisiert manch eine eine stark erniedrigte Zahl中性粒细胞Granulozyten im外周血蓝(Stets Unter 200/f.ii)assoziert MIT schwe bakteriellen infektionen。我是诺切马克，我是一名早幼粒病患者，他的病并不严重。在大约60%的CN患者中，Wurden Mutationen im中性粒细胞弹性蛋白酶基因(ELA2)被鉴定。这是一种病理性的疾病，不知道是什么原因。Es ist uns Gelungen，den Transkrigtions sfaktor“Lymphid-Enhancer Binding Faktor 1”(LEF-1)ALS entschedenden Faktor in der Pathgenese von CN zu Genfizieren(Skokowa等，NAT Med.，2006；12：1191)。我们将在早幼粒细胞中表达von Lef-1和Lef-1基因。转导von Lef-1在正常早幼粒细胞中的体外实验。Gegenwartvon ELA2突变中的Lef-1基因突变机制未知。Zugleich，Die在Vorläuferzellen von CN骨髓中表达von ELA2 mRNS，Patienten Sowie die Sekretion von NE蛋白质在血浆中表达。这是一个不可能实现的目标，它的目的是为了更好地满足人们对工业的需求。Es is jedoch bekannt，dass Lef-1 and C/EBPA，ein Lef-1 Zielgen，an den ELA2启动子Binden and die ELA2表达调控。在澳大利亚的致病原中，多种基因ELA2和Lef-1的相互作用在CN中停止，并在CN entschlüsseln中停止。

Schwere angeborene Neutropenie (congenital neutropenia (CN), Kostmann- Syndrom) ist eine angeborene Erkrankung der Myelopoese, charakterisiert durch eine stark erniedrigte Zahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut (stets unter 200/f.ii) assoziiert mit schweren bakteriellen Infektionen. Im Knochenmark imponiert ein Ausreifungsstop der myeloischen Vorläuferzellen auf der Stufe der Promyelozyten. In ca. 60% der CN Patienten wurden Mutationen im Neutrophilen Elastase Gen (ELA2) identifiziert. Der Pathomechanismus des Ausreifungsstopps der Granuiopoese ist jedoch weiter unklar. Es ist uns gelungen, den Transkriptionsfaktor „Lymphoid- Enhancer binding Faktor 1" (LEF-1) als entscheidenden Faktor in der Pathogenese von CN zu identifizieren (Skokowa, et al., Nat Med., 2006;12:1191). Wir postulieren, dass die sehr niedrige oder fehlende Expression von LEF-1 und der LEF-1 Zielgene in Promyelozyten der CN Patienten mit ELA2 Mutationen ursächlich für die defektive Granuiopoese äst. Transduktion von LEF-1 in die Promyelozyten von Patienten normalisierte die Granulopoese in vitro. Der Mechanismus der LEF-1 Hemmung in Gegenwart von ELA2 Mutationen ist unklar. Zugleich, die Expression von ELA2 mRNS in myeloischen Vorläuferzellen von CN Patienten sowie die Sekretion von NE Protein in Plasma sind deutlich reduziert. Es ist jedoch unbekannt, ob die niedrigen ELA2/NE Werte Neutropenie induzieren können und ob ELA2 Mutationen dafür verantwortlich sind. Es ist jedoch bekannt, dass LEF-1 und C/EBPa, ein LEF-1 Zielgen, an den ELA2 Promoter binden und die ELA2 Expression regulieren. In diesem beantragten Forschungsprojekt wollen wir nun die Interaktion zwischen mutiertem ELA2 und LEF-1 in der Pathogenese des Ausreifungsstops in CN untersuchen und deren Rolle im Pathomechanismus der CN entschlüsseln.