Ubiquitin-vermittelte Proteolyse als Steuermechanismus der DNA-Replikation und DNA-Schaden Antwort - Bedeutung für die Tumorentstehung

erkenntnisiserdie Entstehung genomischer Instabilität sowie die zelluläre Reaktion auf DNA-Schäden sind von groger ßer Bedeutung f<e:1> r das Verständnis bösartigen肿瘤wachstums sowif<e:1> r die Entwicklung neuer Therapien f<e:1> r diese Erkrankungen。基因组机制研究进展Integrität与肿瘤研究进展<e:1>相关文献综述bösartigen肿瘤研究进展。在肿瘤化学疗法和肿瘤细胞疗法中，肿瘤细胞的诱导原理和程序。译后蛋白修饰研究进展[j]， DNA信号修复与控制研究进展[j]， DNA修复与控制研究进展[j]。在内在der Protein-Phosphorylierung Reaktion auf DNA-Schaden静脉bereits etablierter Vorgang坚持,zeichnet西奇往昔seit kurzem一张wichtige罗尔毛皮死Protein-Ubiquitinierung der zellularen DNA Schaden Reaktion ab。Daten来自我的劳动我劳动·冯·米歇尔Pagano纽约大学医学院的一个der legen一张罗尔毛皮死泛素连接酶APCCdh1, sowohl der Initiierung der DNA在G1 als欧什Replikation der zellularen Antwort DNA-Schaden汪汪汪在G2期des Zellzyklus nahe。disese Verbindung beruht auf un7 Daten welche zeigen, dass APC Cdh1 das k<s:1> rzlich beschriebene Kontrollpunkt-Protein Claspin sowohl in G1- als aucch in G2 Phase des Zellzyklus regulated。Während APC Cdh1在G1期Claspin直接泛素化和损伤降解蛋白酶Abbau einleitet， kontentenwir berraschenderweise beobachten，通过APC Cdh1在G2期durch DNA Schäden reaktiviert ward。[2] [endnoteref: 1] [endnoteref: 1] [endnoteref: 1] [endnoteref: 1] [endnoteref: 1] [endnoteref: 1]as ist daher das Ziel des vorliegenden Antrages die Mechanismen aufzuklären， durch welche APC Cdh1-vermittelte Ubiquitinierung die Initiierung der DNA复制sowie den DNA- schaden kontrol punkt in der G2 Phase des Zellzyklus kontrolliert and inwiferne Fehlsteuerung dieser Mechanismen zur tummorentstehung fhrt。

Erkenntnisse über die Entstehung genomischer Instabilität sowie die zelluläre Reaktion auf DNA-Schäden sind von großer Bedeutung für das Verständnis bösartigen Tumorwachstums sowie für die Entwicklung neuer Therapien für diese Erkrankungen. Das Versagen von Schutzmechanismen der genomischen Integrität sind eine wichtige Ursache für die Entstehung von bösartigen Tumoren. Andererseits sind DNA-Schäden ein wichtiges therapeutisches Prinzip zur Induktion des programmierten Zelltods in Tumorzellen durch Chemotherapie oder Strahlentherapie. Zellen setzten überwiegend auf post-translationale Protein-Modifikationen, um das Zusammenspiel von DNA-Schaden Signalwegen mit Zellzyklus Kontrollpunkten, DNA Reparatur und dem programmierten Zelltod zu koordinieren. Während Protein-Phosphorylierung in der Reaktion auf DNA-Schäden ein bereits etablierter Vorgang ist, zeichnet sich erst seit kurzem eine wichtige Rolle für die Protein-Ubiquitinierung in der zellulären DNA Schaden Reaktion ab. Daten aus meiner Arbeit im Labor von Michele Pagano an der NYU School of Medicine legen eine Rolle für die Ubiquitin Ligase APCCdh1, sowohl in der Initiierung der DNA Replikation in G1 als auch in der zellulären Antwort auf DNA-Schäden in G2 Phase des Zellzyklus nahe. Diese Verbindung beruht auf unseren Daten welche zeigen, dass APC Cdh1 das kürzlich beschriebene Kontrollpunkt-Protein Claspin sowohl in G1- als auch in G2 Phase des Zellzyklus reguliert. Während APC Cdh1 in G1 Phase Claspin direkt ubiquitiniert und damit dessen proteasomalen Abbau einleitet, konnten wir überraschenderweise beobachten, dass APC Cdh1 in G2 Phase durch DNA Schäden reaktiviert wird. Dieser Vorgang war notwendig, um den Claspin-abhängigen, G2-spezifischen DNA-Schaden Kontrollpunkt zu errichten und aufrechtzuerhalten. Es ist daher das Ziel des vorliegenden Antrages die Mechanismen aufzuklären, durch welche APC Cdh1-vermittelte Ubiquitinierung die Initiierung der DNA Replikation sowie den DNA-Schaden Kontrollpunkt in der G2 Phase des Zellzyklus kontrolliert und inwiefern eine Fehlsteuerung dieser Mechanismen zur Tumorentstehung führt.