Formulation, processing and performance interrelationships for amorphous solid dispersions

项目摘要 据估计，高达90%的新兴候选药物具有明显低于最佳的水性， 溶解度，这将阻碍它们有效地递送到体内。 无定形固体分散体（ASD）具有 成为提高低溶解度药物口服生物利用度的重要途径。 但 生产条件、聚合物选择和储存条件对关键质量属性的相互影响 对影响溶出、沉淀和最终体内性能的ASD的影响知之甚少。那里 在医学界也担心，非专利ASD产品的性能可能不如品牌 产品. 本提案的目的是评价制剂组分的影响， 加工参数和储存条件对相关ASD的体外和体内性能的影响 水溶性差的药物。 这项研究的理由是，它的成功完成将使一个 了解影响品牌和仿制ASD稳健性的工艺和配方因素 配方，确保产品质量。具体目标是： 1)证明药物-聚合物相容性取决于药物和聚合物的化学性质以及 工艺条件，比较喷雾干燥和熔融挤出制备的ASD。 2)使用创新的分析方法，显示ASD产品性能的差异 用喷雾干燥相对于热熔挤出制备取决于关键的质量属性， 药物-聚合物均匀性、残留结晶度和溶出性能。 确定关键 影响这些关键质量的每种制造技术的特定工艺参数 美德.先知-愿 证明沉淀行为可以通过配方组分进行修改， 沉淀为非结晶形式对产品性能有非常不同的影响 与结晶相比。 3)比较和对比品牌和通用ASD产品在含量测定方面的质量属性， 有关物质、溶出性能和其他关键质量属性。 4)比较和对比品牌和通用ASD配方的稳健性， 制剂至强制降解储存条件。 将评估的性能属性包括 结晶度随时间的演变作为水分含量的函数，以及溶解速率和 不同时间点的沉淀趋势/结果。 5)进行临床试验，以评估新鲜和老化品牌和仿制ASD的体内性能 准备工作

Project Summary  It  is  estimated  that  up  to  90%  of  emerging  drug  candidates  have  significantly  less  than  optimal  aqueous  solubility,  which  will  impede  their  efficient  delivery  to  the  body.  Amorphous  solid  dispersions  (ASDs)  have  emerged  as  an  important  approach  to  improve  oral  bioavailability  of  low  solubility  drugs.  However,  the  interplay of manufacturing conditions, polymer choice, and storage conditions on the critical quality attributes  of ASDs that impact dissolution, precipitation and ultimately in vivo performance is poorly understood. There  is  also  concern  within  the  medical  community  that  generic  ASD  products  may  not  perform  as  well  as  brand  products.  The  objective  of  the  current  proposal  is  to  evaluate  the  impact  of  formulation  components,  processing  parameters  and  storage  conditions  on  the  in  vitro  and  in  vivo  performance  of  ASDs  of  relevant  poorly  water  soluble  drugs.  The  rationale  for  this  research  is  that  its  successful  completion  will  enable  an  understanding  of  processing  and  formulation  factors  that  impact  the  robustness  of  brand  and  generic  ASD  formulations, insuring product quality. The specific aims are to:    1) Demonstrate  that  drug‐polymer  miscibility  depends  both  on  drug  and  polymer  chemistry  and  on  processing conditions, comparing ASDs prepared with spray drying and melt extrusion.  2) Using  innovative  analytical  approaches,  show  that  differences  in  product  performance  for  ASDs  prepared with spray drying versus hot melt extrusion depend on critical quality attributes that include,  drug‐polymer  homogeneity,  residual  crystallinity  and  dissolution  performance.  Determine  critical  process  parameters  specific  to  each  manufacturing  technique  that  impact  these  critical  quality  attributes.  Demonstrate  that  precipitation  behavior  can  be  modified  by  formulation  components  and  that  precipitation  to  a  non‐crystalline  form  has  very  different  consequences  for  product  performance  compared to crystallization.  3) Compare  and  contrast  the  quality  attributes  of  brand  and  generic  ASD  products  in  terms  of  assay,  related substances, dissolution performance and other critical quality attributes.  4) Compare  and  contrast  brand  and  generic  ASD  formulations  in  terms  of  the  robustness  of  the  formulation  to  stressed  storage  conditions.  Performance  attributes  that  will  be  assessed  include  evolution  of  crystallinity  with  time  as  a  function  of  moisture  content,  as  well  as  dissolution  rate  and  precipitation tendency/outcome at different time points.  5) Conduct  a  clinical  trial  to  evaluate  the  in  vivo  performance  of  fresh  and  aged  brand  and  generic  ASD  preparations.