Analyser le rôle de l'enzyme L-isoaspartyl méthyltransférase dans la transition du type épithéliale mésenchymateuse chez les cellules cancéreuses astrocytaires

L的表达和L的激活L-异天冬氨酸(D-天冬氨酸)甲基转移酶(PIMT)和D-天门冬氨酸甲酯转移酶(PIMT)等分析器功能的生物芯片和细胞内的酶的检测和一些方法的研究和L的诱导内皮细胞的过渡过程中使用*2)L‘暗示TGFRI/SMAD2 et 3/SMAD4/B-CATé9 Activée Par le TGF-B Dans L’Inductive de la PIMT lors de la Transferépithéliale mésenchymateus.*L的酶PIMT méhyle des protéines avec des résidus aspartyls anormaux provenant des résidus aspartyles et de L‘somérisation des résidus aspartyls。CES修饰，非酶制剂，Sont spantaées et Leur，积累异源Leuers，Fonfuctions，BioChimiques，et Cellaire。Pu d‘étues on tétudiéles Functions de la PIMT dans les Processus de cancéRogenèse.组织检查S，这是一个很重要的问题，因为这是最好的办法。Nous avons démontréque le niveau de la PIMT Augmentait Lors du détachement de la matrice Exterellulaire des Cellulaire des Cellséreuse humaines de Glioblastome(U87-MG)。S的抗细胞凋亡药物，L的抗细胞凋亡新药。Dautre部分，nous avons ausi analyséla贡献de voies de Signals PI3K/AKT/GSK-3/B-Catéine et Src/Raf/MEK/ERK/RSK Dans L‘Inductive de la PIMT Par L’acid Valproque Est Utiliséour Trader L‘éPepsie。研究，nous avons obtenu des résultats prometteur inquant que la form de strucblables Aux Capillaes sanguins par les cell ules endoséliales en présence du facteur de crovechétait deépendante de la PIMT.L的经验性合奏，L的假设L的酶PIMT jouerait un rôle essentiel lors de L的收购和过渡的类型pépithéliale mésenchmateuse。但是，我们知道，胶质母细胞在培养U87-MG现代细胞特性方面具有重要的作用。*L的原创材料L的重要性分析了转化生长因子-B的来源--L‘分析L的酶促转化生长因子-B的酶活性。De plus，ces travaux mettront en Lumière le rôle Critique de la PIMT dans la过渡de typeépithéliale mésenchymateuse et donc vont accrotre notre comréhension de Processus Fundamentaux de la cancérogèse dans différrérents.*

Les objectifs à long terme de mon programme de recherche sont d'investiguer les mécanismes moléculaires régulant l'expression et l'activité de la protéine L-isoaspartyl (D-aspartyl) méthyltransférase (PIMT) et d'analyser les fonctions biochimiques et cellulaires de cette enzyme qui reconnaît et souvent répare les protéines endommagées sur leurs acides aminés aspartyls anormaux.****Les objectifs à court terme de cette demande sont de : 1) Caractériser le rôle de la voie de signalisation PI3K/Akt/GSK-3/B-caténine stimulée par le TGF-B dans l'induction de la PIMT lors de la transition épithéliale mésenchymateuse. 2) étudier l'implication de la voie de signalisation TGFRI/Smad2 et 3/Smad4/B-caténine activée par le TGF-B dans l'induction de la PIMT lors de la transition épithéliale mésenchymateuse.****L'enzyme PIMT méthyle des protéines avec des résidus aspartyls anormaux provenant de la désamidation des résidus asparagines et de l'isomérisation des résidus aspartyls. Ces modifications non-enzymatiques des protéines sont spontanées et leurs accumulations altèrent leurs fonctions biochimiques et cellulaires. Peu d'études ont étudié les fonctions de la PIMT dans les processus de cancérogenèse. Parmi les tissus examinés, c'est dans le cerveau que la PIMT est la plus abondante. Nous avons démontré que le niveau de la PIMT augmentait lors du détachement de la matrice extracellulaire des cellules cancéreuses humaines de glioblastomes (U87-MG). La PIMT ayant des propriétés anti-apoptotiques, la hausse de PIMT lors du détachement des cellules pourrait favoriser la résistance à l'apoptose (mort cellulaire). D'autre part, nous avons aussi analysé la contribution des voies de signalisation PI3K/Akt/GSK-3/B-caténine et Src/Raf/MEK/ERK/RSK dans l'induction de la PIMT par l'acide valproque qui est utilisé pour traiter l'épilepsie. Récemment, nous avons obtenu des résultats prometteurs indiquant que la formation de structures semblables aux capillaires sanguins par les cellules endothéliales en présence du facteur de croissance VEGF était dépendante de la PIMT. Basé sur l'ensemble de ces données expérimentales, nous posons l'hypothèse que l'enzyme PIMT jouerait un rôle essentiel lors de l'acquisition du phénotype associé à une transition du type épithéliale mésenchymateuse. Dans ce but, nous utiliserons les glioblastomes en culture U87-MG comme modèle cellulaire traité avec le facteur de croissance TGF-B.****L'originalité et l'importance de nos travaux reposent sur l'analyse des mécanismes moléculaires régulant l'abondance de l'enzyme PIMT par le TGF-B et en particulier du rôle de deux voies de signalisation dans cette induction de la PIMT par le TGF-B. De plus, ces travaux mettront en lumière le rôle critique de la PIMT dans la transition de type épithéliale mésenchymateuse et donc vont accroître notre compréhension de processus fondamentaux de la cancérogenèse dans différents tissus.***