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《Cell》创刊50周年，连发3篇综述！全面解读免疫学研究现状及未来发展！
2024年，正值《Cell》创刊50周年之际。为此，《Cell》计划开展为期一年的系列纪念活动，其中就包括《免疫》特刊。4月25日，《Cell》发表社论文章，强调免疫学是一个面向所有人的领域，其在肿瘤免疫学、神经免疫学、免疫代谢、生殖免疫学等多个领域均扮演着重要角色。
并且于同一天，《Cell》连发3篇重量级综述，从适应性免疫到先天性免疫，再到免疫学的最新观点的探讨，可以说对人体免疫学进行了全面的解读。大家赶快跟小编来一睹为快吧~
Part 1 :适应性免疫的原理及临床治疗应用
01背景介绍
这篇文章由Hongbo Chi、Marion Pepper和Paul G. Thomas撰写，深入探讨了适应性免疫（Adaptive immunity）的原理及其在治疗领域的应用。适应性免疫，也称获得性免疫或特异性免疫，是人体免疫系统的关键组成部分，它能够识别并记忆特定的病原体，并在再次遇到相同病原体时产生更快速和更有效的免疫反应。适应性免疫与先天性免疫（Innate immunity）相对，先天性免疫是对多种抗原的普遍反应，而适应性免疫则是对特定抗原的反应。
02重点提炼
①T细胞和B细胞的激活、克隆扩展和分化。
☆适应性免疫应答始于T细胞和B细胞的激活。这些细胞在未激活状态下是静止的。当遇到相应的抗原时，细胞会快速分裂，以增加能够识别特定抗原的细胞数量。☆T细胞激活后，根据抗原的性质和微环境的信号，分化成不同的效应细胞类型，如细胞毒性T细胞（CTLs）和辅助T细胞（Th cells）。CTLs能够直接杀死被病毒感染的细胞，而Th cells则通过分泌细胞因子来调节免疫反应。☆B细胞激活后，可以分化成浆细胞，并大量产生和分泌抗体。抗体能够特异性地识别并结合抗原，中和病原体或标记它们以供其他免疫细胞清除。
②抗原识别和呈递。
☆抗原呈递细胞（APCs），如树突状细胞（DCs），是适应性免疫应答的关键启动者。通过捕获病原体，处理并将其片段呈递在细胞表面，与主要组织相容性复合体（MHC）结合，形成pMHC（肽-主要组织相容性复合体）复合体。☆T细胞通过其表面的T细胞受体（TCR）识别pMHC复合体，B细胞则通过其表面的B细胞受体（BCR）直接识别并结合抗原。
③T细胞受体和B细胞受体的生成。
☆TCR和BCR是适应性免疫系统中的关键分子，通过特异性识别抗原来激活T细胞和B细胞。这些受体的多样性通过V(D)J重组产生。☆V(D)J重组是T细胞和B细胞在胸腺和骨髓中成熟过程中发生的关键步骤。亲和力成熟是B细胞特有的过程，经过亲和力成熟的B细胞可以分化为长期存活的浆细胞或记忆B细胞，前者在骨髓中定居并持续产生高亲和力的抗体，后者则能够在再次遇到相同抗原时迅速响应。
④适应性免疫系统对外周组织中不同威胁的响应。
☆辅助T细胞可以根据不同的炎症信号分化成不同的效应细胞亚群，如Th1、Th2和Th17，这些亚群分别针对不同类型的病原体提供保护。☆效应T细胞是免疫应答的前线战士，它们在清除病原体中发挥直接作用。☆记忆T细胞和记忆B细胞在免疫应答后形成，它们在体内长期存在，提供持久的免疫保护。记忆T细胞在再次遇到相同病原体时能够迅速激活，而记忆B细胞则能够快速产生抗体。
⑤免疫记忆和对再感染的快速响应。
☆免疫记忆是适应性免疫系统的关键特征，允许免疫系统对之前遇到的病原体产生快速和增强的反应。在初次感染后，激活的T细胞和B细胞经历克隆扩展，产生大量具有相同抗原特异性的细胞。随着感染的控制，大部分效应细胞会发生凋亡（程序性细胞死亡），而一部分细胞则分化为记忆细胞。☆记忆T细胞，包括中央记忆T细胞（TCM）、效应记忆T细胞（TEM）和组织驻留记忆T细胞（TRM），它们在体内的分布和功能各有不同。☆记忆T细胞和记忆B细胞在抗原再刺激时能够迅速识别抗原，并启动免疫应答。记忆T细胞通过改变表面蛋白表达和分泌细胞因子来快速响应，而记忆B细胞则能够快速分化成浆细胞，产生大量抗体。
⑥组织驻留记忆T细胞和B细胞在维持组织免疫和稳态中的角色。
☆TRM对于抵御多种感染，包括病毒、细菌、真菌和寄生虫感染等至关重要。TRM通过与组织中的特定环境相互作用，增强清除病原体的能力。☆组织驻留记忆B细胞（BRM）在再次感染时能够迅速迁移到感染部位，并在那里产生抗体，帮助清除病毒。
⑦适应性免疫的临床治疗应用。
☆疫苗接种是利用适应性免疫原理的一种经典方法。疫苗旨在激活强大的B细胞和T细胞反应，以及产生持久的免疫记忆。疫苗研究的重点之一是产生对粘膜病原体的保护性免疫。☆T细胞治疗是利用患者自身的T细胞来治疗疾病，包括TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞）疗法、CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法和TCR-T（T细胞受体工程T细胞）疗法等。☆抗体治疗利用单克隆抗体（mAbs）的高特异性来治疗癌症、炎症和其他疾病。
图1.适应性免疫细胞状态和主要反应
图2.适应性免疫反应的特征
图3.适应性免疫反应的主要类型，包括效应T细胞、记忆T细胞、耗竭T细胞和调节性T细胞反应
图4.非淋巴组织中淋巴细胞在维持组织免疫和体内平衡中的功能重要性
图5 外部刺激和内在程序联合驱动T细胞反应
图6 基于细胞和抗体治疗的适应性免疫工程应用
左右滑动查看图1-图6
Part 2 :从边缘步入舞台中心：先天性免疫不断进步的50年
01背景介绍
本文由Susan Carpenter和Luke A.J. O'Neill撰写，回顾了先天性免疫系统在过去50年的重要进展。文章指出，尽管早期免疫学研究主要集中在适应性免疫上，但先天性免疫的作用逐渐被认识并已成为免疫学研究的焦点之一。
先天性免疫是生物个体出生时就具有的免疫系统，其功能包括皮肤和黏膜屏障，非特异性吞噬和消化，炎症反应、抗原递呈和免疫记忆等。先天性免疫为生物提供了第一道防线，通过非特异性和特异性机制，防御病原体的入侵，并为适应性免疫应答的启动奠定基础。先天性免疫和适应性免疫共同构成完整的免疫系统。
02重点提炼
①先天性免疫系统的组成和功能。
☆先天性免疫记忆是指先天性免疫系统能够保持对先前感染的有限记忆，这种记忆与适应性免疫记忆不同，通常持续数月至一年。这种记忆主要通过骨髓细胞中的表观遗传变化产生，被称为“训练免疫”。☆补体系统是先天性免疫的组成部分，由一系列蛋白质构成，可由三种不同途径激活：经典途径、替代途径和凝集素途径。近年对补体系统的基本功能和调节性质的研究重新兴起，尤其是“complosome”的发现，它涉及补体系统在免疫细胞内所有生理过程中的细胞内组分。☆模式识别受体（PRRs）是先天性免疫系统中的一个关键概念，它们是能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）的受体蛋白。PRRs还包括能够识别损伤或危险相关分子模式（DAMPs）的受体。模式识别受体的发现揭示了疫苗佐剂如何通过微生物成分刺激免疫反应，同时也解释了非微生物性佐剂如氢氧化铝的作用。☆先天性免疫细胞包括多种类型的白细胞，如巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等，它们在免疫反应中扮演重要角色。这些细胞通过表达PRRs来识别PAMPs和DAMPs，从而激活免疫反应。先天性免疫细胞不仅直接参与病原体的吞噬和清除，还通过产生细胞因子和趋化因子来调节炎症反应，并激活和塑造下游的适应性免疫反应。
②先天性免疫信号途径的负调控机制。
☆A20与泛素化：A20（TNFAIP3）是一种具有泛素连接酶和去泛素化酶活性的蛋白，它在NF-κB信号通路下游被诱导表达。A20通过添加或移除泛素链来调节多种信号分子，从而负向调控NF-κB和细胞死亡信号通路。☆非编码RNA：包括长非编码RNA（lncRNAs）和微小RNA（miRNAs），在调控先天性免疫信号途径中起着重要作用。miRNAs能够通过结合目标mRNA的3'非翻译区来抑制蛋白的表达。miR155和miR146a是与NF-κB信号通路相关的两个miRNA，它们在炎症激活时被诱导表达，并可相互拮抗。lncRNAs 在调控免疫反应中的特定基因表达中发挥作用。
③先天性免疫与适应性免疫的相互作用。
☆树突状细胞（DCs）被称为专业的抗原呈递细胞，它们在捕获来自身体各组织部位的抗原并将其呈递给免疫系统的T细胞中起着关键作用。激活后，DCs会成熟，这一过程涉及促炎细胞因子的表达增加、迁移趋化因子受体的上调，以及与T细胞相互作用的表面蛋白的上调。TLR信号通路在DCs成熟中扮演了重要角色。DCs与CTLs的相互作用对于清除病毒病原体和肿瘤至关重要。☆先天淋巴样细胞（ILCs）在调节先天性免疫反应中起关键作用。它们作为T细胞的先天对应物，具有与T细胞功能亚群相似的功能，但没有抗原特异性的T细胞受体。ILCs主要在黏膜组织中发挥作用，通常数量较少，涉及炎症激活、组织重塑以及代谢控制等。ILC家族的初始成员，自然杀伤（NK）细胞，在早期对抗病毒感染的反应中很重要。其他ILC亚群，如ILC1、ILC2和ILC3，分别类似于Th1、Th2和Th17等T细胞亚群。
④先天性免疫在疫苗和治疗中的潜力。
☆疫苗佐剂：先天性免疫过程中的PRRs为疫苗佐剂的开发提供了分子层面的解释，这些佐剂能够增强疫苗的免疫原性。STING激动剂在抗肿瘤疫苗领域显示出特别的潜力，同时也在流感、HIV和结核病疫苗的研究中引起关注。COVID-19 mRNA疫苗提出了关于先天性免疫激活配体与佐剂效应关系的新问题。☆NLRP3抑制剂：CRID3/MCC950等正在开发中，并在多种疾病（骨关节炎、哮喘、帕金森病和冠状动脉疾病等）的临床试验中进行测试。☆细胞因子和JAK抑制剂：细胞因子靶向治疗和JAK激酶家族的抑制剂为患者带来了显著的临床益处，并且未增加感染或癌症的风险。
图1.过去50年先天性免疫的重大发现
图2.通过不同感应途径诱导各种细胞反应的分子模式
左右滑动查看图1-图2
Part 3 : 探索免疫学的新视角
这篇文章由Ruslan Medzhitov和Akiko Iwasaki撰写。文章指出，尽管免疫学在过去30年里取得了显著进展，但最新的研究发现越来越难以融入现有理论框架，这要求我们重新审视现有的假设，并探索新的解释。
文章首先介绍了免疫系统的两大基础构成：先天性免疫和适应性免疫，以及它们如何共同抵御病原体的入侵。接着，作者讨论了免疫记忆的概念，提出了免疫记忆可能存储的信息类型，包括抗原特异性信息、感染类型和途径等，并探讨了记忆细胞的长期存储和检索问题。
文章强调了保护性免疫（即免疫反应是否成功保护宿主免受感染）的重要性。文中指出，目前对于如何通过疫苗接种可靠地建立针对特定病原体的保护性免疫仍然缺乏了解，如何开发有效的疫苗仍然是一个严峻的挑战。
此外，文章还提出了免疫系统可能的非典型功能，包括利用免疫系统的核心程序来处理身体“内部”问题，例如组织稳态的维持和修复。作者提出了“Tx细胞”的概念，这是一种特定的自身反应性T细胞，主要执行体内环境的监测和调节，而非参与传统的对外防御。
最后，文章讨论了免疫学研究的未来方向，包括与系统免疫学、人工智能、代谢、营养、神经系统和微生物组等领域的新兴交叉，这些研究可能会揭示免疫系统的更多秘密。作者特别强调了COVID-19大流行后出现的长期COVID问题，这是需要从免疫学角度研究的医学难题。
多种淋巴细胞被适当激活的可能途径的完整信息
国自然申报应用
正如《CELL》杂志所说，免疫学属于每一个人。早在1974年2月，在《CELL》第二期中就发表了第一篇与免疫学相关的论文，该论文关注了病毒感染、免疫反应和肝脏肿瘤的相互关系。随着免疫学研究的深入及其与其他领域交叉研究的加强，当前神经免疫学、免疫代谢学、肿瘤免疫以及免疫学大数据分析等研究领域的变革性发现层出不穷。近3年，免疫相关国自然项目申报和立项数量在医学部亦名列前茅。
这里小编为大家汇总了部分免疫相关中标项目，还没申报项目的小伙伴赶紧学起来，一起搭上“免疫”这趟快车吧~
（数据来自国家自然科学基金官网）