空军军医大学西京医院发14.3分SCI：线粒体衍生肽通过泛素蛋白酶途径调控LARS1在卵巢癌中的功能

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Highlights

1. 卵巢癌患者体内MOTS-c水平的降低与较差的治疗效果和生存率有关。

　　

 

2. MOTS-c通过促进LARS1的泛素化和降解来抑制卵巢癌细胞的生长和扩散。

　　

 

3. 在动物模型中，MOTS-c能有效抑制卵巢癌生长，且未发现明显的毒性，显示出作为卵巢癌治疗手段的潜力。

　　

 

近日，“Advanced Science”（IF=14.3）上发表了一篇题为“Mitochondrial-Derived Peptide MOTS-c Suppresses Ovarian Cancer Progression by Attenuating USP7-Mediated LARS1 Deubiquitination”的文章。这篇文章探讨了线粒体源性小肽MOTS-c对卵巢癌（OC）进展的影响及其潜在机制。

 

研究背景介绍

　　

 

线粒体衍生肽（MOTS-c）是一种由线粒体12S rRNA编码的16氨基酸小肽，是线粒体-细胞核通讯的重要信号分子。它在细胞代谢应激时能够迁移到细胞核，与转录因子NRF2结合，参与调控核基因表达，维持细胞稳态。

　　

 

卵巢癌（OC）是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，治疗效果不佳，五年生存率相对较低。

　　

 

LARS1是一种氨酰tRNA合成酶，负责将亮氨酸链接到其相应的tRNA上，参与蛋白质的合成。

　　

 

研究思路分析

　　

 

01MOTS-c的表达与功能

　　

①使用ELISA检测了40名卵巢癌患者和40名健康女性的血清样本中MOTS-c水平，发现卵巢癌患者体内的MOTS-c水平显著低于健康对照组，而MOTS-c的蛋白表达在卵巢癌组织中也显著下调。此外，Kaplan-Meier生存分析发现，MOTS-c表达较低的患者具有更短的总体生存期和无病生存期，并且MOTS-c水平低与更高的临床分期和更大的转移倾向相关。

　　

 

②通过将FITC标记的MOTS-c添加到培养基中并与A2780和SKOV3细胞共孵育，发现FITC-MOTS-c能够穿透细胞膜，进入细胞质和细胞核。实验显示，MOTS-c能以剂量依赖的方式有效抑制卵巢癌细胞的增殖，增加细胞凋亡，并诱导细胞周期停滞。此外，MOTS-c处理还能减弱卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力，表明MOTS-c可能对卵巢癌具有抑制作用。

　　

 

02MOTS-c的作用机制

 

①通过质谱分析发现MOTS-c能够与卵巢癌细胞中的LARS1蛋白直接相互作用，导致LARS1蛋白水平下降而不影响其mRNA水平。MOTS-c通过蛋白酶体途径促进LARS1的泛素化和降解，特别是通过在LARS1的K243位点形成K48连接的泛素链来实现。

　　

 

②由于MOTS-c既不是泛素连接酶也不是去泛素化酶，故推测可能存在某种泛素连接酶或去泛素化酶在MOTS-c和LARS1之间起作用。进一步分析发现去泛素化酶USP7是唯一与LARS1和MOTS-c都结合的去泛素化酶。实验证实USP7能够调节LARS1蛋白水平，但不会影响其mRNA水平。MOTS-c处理能够显著逆转USP7过表达引起的LARS1去泛素化，提示MOTS-c可能通过阻断USP7与LARS1的结合来调节LARS1，二者可能存在对LARS1结合的竞争。

　　

 

③分子对接模型显示MOTS-c和USP7都与LARS1的相同氨基酸残基结合，表明MOTS-c与USP7对LARS1的结合位点是互斥的，MOTS-c竞争性地与USP7争夺LARS1的结合。因此，MOTS-c通过减弱USP7介导的LARS1去泛素化，促进了LARS1的降解。

　　

 

03LARS1的角色与MOTS-c的治疗效果

　　

①利用TCGA数据库进行泛癌分析，发现包括OC在内的多种肿瘤中LARS1的mRNA水平较正常组织显著升高。蛋白质组学分析结果也显示LARS1蛋白水平在卵巢癌组织中显著高于正常组织。此外，Kaplan-Meier生存曲线分析发现，LARS1高表达与卵巢癌患者的较差总体生存率和无进展生存率相关。研究还发现，LARS1表达水平与MOTS-c呈负相关，与USP7呈正相关，而MOTS-c与USP7之间无相关性。

　　

 

②构建shRNA质粒，敲低卵巢癌细胞中的LARS1表达。结果显示，LARS1的沉默显著降低了卵巢癌细胞的增殖能力，并减弱了其迁移和侵袭能力。表明LARS1是卵巢癌中的一个促癌因子。此外，由于LARS1是已知的mTORC1激活剂，还发现MOTS-c能够降低LARS1蛋白水平并抑制卵巢癌细胞中的mTORC1信号传导。在卵巢癌细胞中过表达了LARS1并用mTORC1抑制剂雷帕霉素（RAPA）处理，结果显示RAPA显著逆转了LARS1过表达引起的增殖、迁移和侵袭能力的增加。表明LARS1可能通过调节mTORC1信号影响卵巢癌的肿瘤进展。

　　

 

③在A2780和SKOV3细胞系中建立了LARS1稳定过表达的模型。实验结果表明，LARS1的过表达显著增强了这些细胞的增殖能力，并减弱或部分逆转了MOTS-c处理引起的增殖抑制。表明MOTS-c通过靶向LARS1抑制卵巢癌的进展。

　　

 

④利用A2780细胞在女性BALB/c裸鼠中构建了异种移植模型。结果显示，MOTS-c处理显著抑制了卵巢癌细胞的生长，并减少了肿瘤体积和重量。此外，在病理切片和生化结果分析中，MOTS-c处理后没有发现明显的毒性证据。表明MOTS-c能够在体内抑制卵巢癌细胞的生长而不产生毒性。

　　图1. 卵巢癌中MOTS-c的表达下调与患者预后不良相关

　　图2. MOTS-c抑制卵巢癌的恶性进展

　　图3. MOTS-c促进LARS1的泛素化和蛋白酶体降解

　　图4. MOTS-c通过损害USP7介导的LARS1去泛素化增加LARS1的泛素化水平

　　图5. 卵巢癌中LARS1的表达上调与其预后不良相关

　　图6. LARS1是卵巢癌中的促癌因子

　　图7. LARS1的过表达逆转了MOTS-c介导的卵巢癌肿瘤抑制

　　图8. MOTS-c在体内对卵巢癌生长有明显的抗肿瘤效果且无系统毒性

　　图9.abstract

　　

创新选题

　　在“线粒体和肿瘤”领域，近年来的研究主要集中在以下几个方向：

　　☆线粒体代谢与肿瘤生长

　　☆线粒体动态与肿瘤转移

　　☆线粒体与免疫微环境

　　☆线粒体靶向治疗

　　

 

基于当前研究进展，小编推荐3类具有前景的核心研究方向：

　　☆线粒体代谢重编程的机制研究：深入探讨线粒体代谢重编程如何影响肿瘤细胞的生长和转移，尤其是在不同肿瘤类型中的具体机制。

　　☆线粒体动态与肿瘤细胞迁移的关系：研究线粒体的融合和分裂如何影响肿瘤细胞的迁移能力，尤其是在转移性肿瘤中。

　　☆靶向线粒体的抗肿瘤药物开发：开发新型靶向线粒体的抗肿瘤药物，并评估其在不同肿瘤类型中的疗效和机制。

　

 

基于上述核心方向，为大家提炼几个研究切入点：

　　核心方向1：线粒体代谢重编程的机制研究-切入点：“揭示线粒体代谢重编程在肺癌细胞增殖中的关键机制及其临床意义”“线粒体代谢重编程对乳腺癌转移的影响及其潜在治疗靶点研究”“探讨线粒体代谢在不同肿瘤类型中的调控机制及其对肿瘤进展的影响”

　　核心方向2：线粒体动态与肿瘤细胞迁移的关系-切入点：“线粒体动态调控在肿瘤细胞迁移中的作用及其机制研究”“探讨线粒体融合与分裂对转移性肿瘤细胞行为的影响”“线粒体动态变化与肿瘤细胞侵袭能力之间的关联性研究”

　　核心方向3：靶向线粒体的抗肿瘤药物开发-切入点：“开发新型靶向线粒体的抗肿瘤药物及其在乳腺癌中的应用研究”“靶向线粒体的药物筛选与机制探讨：为肿瘤治疗提供新策略”“基于线粒体靶向机制的新型抗肿瘤药物的开发与临床前评估”

　　

 

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