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国自然热点：高分综述详解衰老巨噬细胞在健康和疾病中的“双刃剑”作用！
研究背景介绍
巨噬细胞作为免疫系统的重要成员，具有吞噬病原体和细胞残骸、抗原呈递及分泌细胞因子调节免疫反应和促进组织修复等多种功能，对维持机体健康起着重要作用。
然而，巨噬细胞和其他细胞一样，会进入衰老状态，其衰老与代谢、自噬、极化、吞噬等作用的功能性变化紧密相关，在不同疾病中表现出特定的模式和特征。
越来越多的研究开始聚焦衰老巨噬细胞在疾病发生发展中的作用，并尝试寻找可能的疾病治疗靶点。
今年4月，浙江大学杨波教授团队在Acta Pharm Sin B（IF=14.5）上发表最新综述“Macrophage senescence in health and diseases”，全面阐述了在维持健康和在疾病发生发展中，巨噬细胞衰老起到的两面性作用。
大家赶紧跟着小编一起解读这篇综述，或许能从中获得关于“疾病+巨噬细胞衰老”的新课题灵感哦~
重点提炼总结01衰老巨噬细胞的分子变化
① 一般分子变化
☆ 衰老细胞通常会表现出持续的细胞周期停滞和慢性炎症，这与衰老相关分泌表型（SASP）有关。☆ 衰老细胞内促炎细胞因子如白细胞介素-6（IL6）、CXC趋化因子配体8（CXCL8）、基质金属蛋白酶（MMPs）和转化生长因子β（TGFβ），以及衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-b-Gal）活性和p16Ink4a蛋白的表达均升高。☆ 衰老细胞内NAD+合成减少，影响自噬和吞噬作用。☆ 衰老巨噬细胞线粒体膜电位降低，产生更多ROS，抗氧化能力下降。☆ 衰老巨噬细胞会产生更多PGE2，抑制适应性免疫应答。
② 特异性标记物的变化
☆ 在老年骨骼肌中，淋巴管内皮透明质酸受体1（LYVE1）阳性的巨噬细胞数量减少，其与衰老标志物Gpnmb和Spp1基因表达上调相关。☆ 在衰老小胶质细胞中CD22表达上调，可能导致吞噬相关功能下降。☆ 在高血糖诱导的牙周病中，葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）与衰老巨噬细胞的SASP反应相关，可能是研究巨噬细胞衰老的潜在标志物。
02衰老巨噬细胞的功能变化
① 自噬水平下降：衰老巨噬细胞中自噬相关基因ATG5表达下调，LC3阳性颗粒减少，导致自噬功能下降，进而导致细胞内线粒体损伤以及无法有效清除有毒蛋白聚集体。
② 极化倾向改变：巨噬细胞根据局部环境信号可极化为M1型（促炎）或M2型（抗炎）。衰老巨噬细胞在不同组织器官中呈现不同的极化状态。在骨髓、脾脏、淋巴结、肺和肌肉中，M2型巨噬细胞大量增加，而在脂肪组织和肝脏中倾向于极化为促炎的M1型。
③ 吞噬作用下调：吞噬作用是巨噬细胞清除病原体和受损细胞的关键功能。衰老巨噬细胞对细菌和凋亡细胞的吞噬能力下降，可能导致慢性炎症和组织修复能力下降。
④ 抗原呈递减少：巨噬细胞通过表达MHC II分子来呈递抗原，激活T细胞介导的免疫反应。最新研究发现，lncRNA表达升高可诱导衰老巨噬细胞中MHCII的表达。此外，巨噬细胞在衰老过程中toll样受体（TLR）表达显著下调。衰老巨噬细胞抗原递呈能力的降低可能会影响T细胞功能，从而导致与年龄相关的免疫抑制。
⑤ 浸润和招募功能变化：巨噬细胞衰老过程中其迁移、浸润和招募能力可能受损，从而导致炎症反应和组织修复延迟。
图1 衰老巨噬细胞的分子和功能变化
03巨噬细胞衰老对老年个体机能衰退的影响
① 骨骼和肌肉老化：衰老巨噬细胞在骨髓中起着关键作用，可能通过分泌grancalcin加速骨骼老化。同时GLUD1表达升高会抑制肌肉再生和功能恢复。
② 卵巢老化：老年卵巢中M1型巨噬细胞比例增加，可能通过分泌特定的炎症细胞因子影响卵泡激活和卵巢功能。有研究发现，使用M2型巨噬细胞来源的外泌体，可能通过调节局部微环境减轻炎症并改善老年小鼠的卵巢功能。
③ 肠神经系统退化：衰老过程中，肠神经系统的巨噬细胞从M2型向M1型转变。同时衰老巨噬细胞的迁移和募集能力下降，从而影响肠道的正常功能。
④ 神经系统变性：在中枢神经系统中，衰老巨噬细胞的线粒体呼吸能力和异常蛋白清除能力下降，可能导致炎症状态并促进神经退行性疾病的发展。
04巨噬细胞衰老在年龄相关疾病中的作用
① 癌症：衰老巨噬细胞在肿瘤微环境中起“双刃剑”作用，疾病早期可能具有抗肿瘤作用，但在肿瘤发展过程中，它们可能反而促进肿瘤进展和转移。老年癌症患者中，衰老巨噬细胞倾向于极化为促进肿瘤细胞增殖的M2表型。
② 动脉粥样硬化（AS）：AS与氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）和胆固醇的积累有关，Ox-LDL可诱导巨噬细胞衰老，并通过SASP促进病变发展。
③ 中枢神经系统疾病：衰老巨噬细胞吞噬功能下降，导致髓鞘碎片的积累，可能促进多发性硬化和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进展。
④ 肺纤维化：衰老的肺泡巨噬细胞数量减少，同时表现出M1和M2型特征。吞噬凋亡细胞能力下降，导致肺组织损伤，促进肺纤维化的发展。
⑤ 肝脏无菌性炎症：衰老巨噬细胞的线粒体自噬激活受损，导致线粒体DNA释放并激活STING信号通路，进而引发炎症反应。
05巨噬细胞衰老的遗传调控机制
①衰老巨噬细胞中SASP的调控作用：SASP是细胞衰老的特征之一，涉及多种炎症因子的分泌，对细胞微环境有重要影响。在巨噬细胞中，SASP的调控涉及NLRP3炎症小体、胞质去乙酰化酶sirtuin 2、表观遗传读取蛋白BRD4等。
②衰老巨噬细胞的常见调控标志物：巨噬细胞衰老过程可能出现DNA损伤响应。血红素加氧酶-1（HO-1）缺失可损害DNA损伤响应，导致p16INK4a和SA-b-Gal表达上调，以及SASP、MMP-9和PGE2的积累。最终损害巨噬细胞的迁移、吞噬和抗原呈递等能力。
③与巨噬细胞衰老相关的疾病发病机制
☆ 衰老巨噬细胞极化状态的失衡可能促进肝脏无菌性炎症、糖尿病和动脉粥样硬化等多种疾病进展。☆ 衰老巨噬细胞吞噬功能受损也参与了中枢神经系统疾病和肺纤维化等的发生和发展。☆ 衰老巨噬细胞分泌的炎症因子可能促进癌症的发生。
表1 在变性和年龄相关疾病中针对衰老巨噬细胞的治疗和改善措施
后续研究展望
这篇综述重点讨论了衰老巨噬细胞通过其特定的分子变化和功能失常，如代谢损伤、自噬水平下降、极化倾向改变、吞噬作用下调等，对机体的衰老过程和多种年龄相关疾病的发生发展具有重要影响。这里为大家列出一些后续可能的研究方向供大家参考，希望为大家开展自己的新课题提供一些助力。
1、进一步研究巨噬细胞的衰老机制，寻找特异性标志物并探索更精准的上下游调控网络和信号通路。
2、研究和开发衰老细胞特异性标志物的检测技术，以及如何利用生物标志物追踪疾病的进展。
3、研究衰老巨噬细胞在不同疾病中极化表型的差异及相关分子机制，以及如何通过调节细胞极化来改善疾病进展。
4、探索衰老巨噬细胞与其他类型细胞之间的相互作用，以及这种相互作用如何影响组织老化和疾病进程。
5、探索靶向巨噬细胞衰老调控器官老化的可干预靶点，以便开发针对性的治疗策略。
6、研究老年个体/器官中的巨噬细胞与衰老巨噬细胞的异同，以及机体衰老与巨噬细胞衰老之间的因果关系。