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Nature子刊 | 肥胖与糖尿病治疗重大进展！通过促进脂肪组织巨噬细胞分泌含特定miRNA的外泌体，可改善肥胖小鼠的代谢紊乱
研究背景介绍
肥胖是全球范围内日益严重的健康问题，与2型糖尿病（T2D）的发病率密切相关。肥胖引起的慢性炎症，是导致胰岛素抵抗和T2D的重要因素。在代谢活跃的脂肪、肝脏和骨骼肌等组织中，促炎性脂肪组织巨噬细胞（ATMs）的浸润和积聚起着重要作用。
尽管已有大量研究探讨了肥胖与慢性炎症之间的联系，以及巨噬细胞在代谢性疾病中的作用，但ATMs在肥胖相关炎症中的具体作用以及其改善胰岛素敏感性的具体机制尚不完全清楚。此外，现有的治疗策略，虽然能够提高胰岛素敏感性，但可能会带来体重增加和血液稀释等副作用，限制了其临床应用。因此，研究如何通过新的机制和方法来调节ATMs，以实现减少副作用的同时提高胰岛素敏感性，也是该领域需要攻克的难题之一。
4月11日，Nature Metabolism（IF=20.8）上发表的这篇题为“Adipose tissue macrophages secrete small extracellular vesicles that mediate rosiglitazone-induced insulin sensitization”的论文，研究了抗糖尿病药物罗格列酮（Rosi）对肥胖小鼠的影响。
研究发现，经过Rosi处理的肥胖小鼠，其脂肪组织巨噬细胞（ATMs）会分泌含有特定microRNA（如miR-690）的小细胞外囊泡（sEVs），这些sEVs能够通过血液循环传递到胰岛素靶组织，从而增强胰岛素敏感性并改善葡萄糖稳态，为治疗2型糖尿病和肥胖提供了新的思路。
研究思路分析
Step1：罗格列酮对肥胖小鼠代谢的影响。
高脂饮食构建肥胖小鼠模型，经过罗格列酮治疗后，肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性显著改善，接近正常饮食小鼠水平。此外，罗格列酮治疗还降低了脂肪组织中促炎性“M1样”巨噬细胞的占比，增加了抗炎性“M2样”巨噬细胞的占比。这些结果表明，罗格列酮通过调节ATMs表型，增强了肥胖小鼠的胰岛素敏感性并降低了脂肪组织炎症。
图1. Rosi可改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，并降低脂肪组织炎症。
Step2：罗格列酮对肥胖小鼠ATMs转录组的影响。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现，Rosi处理导致“M1样”ATMs数量减少，同时促进了脂肪细胞祖细胞的增加。Rosi处理还诱导了与PPARγ信号通路相关的直接靶基因（如Cd36、Fabp4和Pck1）的表达。此外，Rosi处理后，“M1样”ATMs亚群表现出显著的转录组变化，检测到大量差异表达基因。这些数据表明，Rosi通过改变ATMs的转录组，促进了抗炎性表型的增加和促炎性表型的减少。
图2. Rosi治疗改变了ATMs的转录组图谱。
Step3：Rosi刺激ATM分泌sEVs对葡萄糖代谢的影响。
①体内实验，Rosi处理的肥胖小鼠ATM可分泌sEVs，Rosi-ATM-sEVs治疗可改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，提高胰岛素刺激的AKT磷酸化（pAKT），并改善脂肪组织炎症。这些结果表明，Rosi-ATM-sEVs能够模拟罗格列酮的代谢益处，提高胰岛素敏感性，且没有罗格列酮治疗的副作用，如体重增加或血液稀释。
②体外实验，Rosi分别处理骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）和ATM，刺激其分泌sEVs。研究发现，Rosi-BMDM-sEVs和Rosi-ATM-sEVs能够提高3T3-L1脂肪细胞和L6肌细胞的胰岛素刺激葡萄糖摄取，增强细胞中胰岛素刺激的pAKT，并降低原代肝细胞中胰高血糖素刺激的葡萄糖产生。这些结果表明，Rosi刺激巨噬细胞分泌sEVs可以通过增强胰岛素作用来提高胰岛素敏感性。
图3. rosi处理的ATM-sEVs可改善肥胖小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性
图4. Rosi处理的BMDM-sEVs增强体外胰岛素敏感性
图5. Rosi-ATM-sEVs在体外直接增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取、肝细胞胰岛素敏感性和GSIS。
Step4：Rosi-ATM-sEVs中的miRNA（miR-690）是其改善代谢作用的关键因子。
①利用Dicer构建miRNA缺失的Rosi-ATM-sEVs，检测其对3T3-L1脂肪细胞和L6肌细胞葡萄糖摄取的影响。结果显示，其无法发挥增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取和改善胰岛素抵抗的作用。
②定量PCR检测发现，Rosi-ATM-sEVs中miR-690表达显著上调。在BMDMs中敲低PPARγ发现，PPARγ的激活对于Rosi诱导miR-690的表达至关重要。此外，miR-690类似物能够增强L6肌细胞的胰岛素刺激葡萄糖摄取，而miR-690拮抗剂则能阻断Rosi-ATM-sEVs的有益效应。
③miR-690拮抗剂处理Rosi治疗的肥胖小鼠，实验发现，miR-690 拮抗剂可削弱Rosi对葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的改善作用，并逆转了Rosi诱导的AKT磷酸化增加以及ATMs中炎症因子基因表达的降低。
图6. miRNA是Rosi-ATM-sEVs有益作用的关键因子
图7. miR-690对Rosi-ATM-sEVs影响代谢过程起关键作用
图8. miR-690抑制剂处理Rosi治疗小鼠表明，miR-690介导了Rosi在体内的有益作用
研究结果讨论
本研究结合体内-体外实验，从动物-细胞-分子三个层面，全面分析了罗格列酮改善肥胖小鼠葡萄糖代谢的有益作用及其机制。具体来说，Rosi能改变肥胖小鼠ATMs的转录组特征，促进其向“M2样”抗炎表型转变，并增加sEVs的分泌。而Rosi-ATM-sEVs能在不引起体重增加或血液稀释等副作用的情况下，通过其携带的miRNA，特别是miR-690，显著提高肥胖小鼠的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。这些研究结果为治疗2型糖尿病和肥胖提供了新的思路和潜在靶点。
本文创新性：
1、首次发现Rosi-ATMs-sEVs可直接作用于胰岛素靶组织，改善胰岛素敏感性。
2、通过miR-690模拟物和miR-690拮抗剂，正反双向验证miR-690是Rosi改善葡萄糖代谢的关键因子。
3、证明Rosi-ATMs-sEVs是一种潜在的治疗策略，为肥胖和糖尿病的治疗提供了新的方向和潜在靶点。
后续研究方向讨论
1、Rosi-ATM-sEVs改善葡萄糖代谢的具体机制尚不完全清楚，需要进一步研究。
2、进一步研究Rosi-ATM-sEVs中除miR-690外的其他成分（其他miRNA或蛋白等）对改善代谢是否有贡献。
3、详细探讨miR-690调控胰岛素敏感性的具体上下游分子通路。
4、评估长期给予Rosi-ATM-sEVs的影响，如是否存在副作用，以及在肥胖和糖尿病不同阶段的治疗效果。
国自然申报应用
随着我国科技的发展和人民生活水平的提高，肥胖已成为发病率最高的疾病之一，因而肥胖也成为了每年国自然申报课题项目最多的领域之一（2023年立项数115个，资助金额4404万元），研究方向涉及巨噬细胞、线粒体、自噬、免疫、肠道菌等多个热点。
这里小编为大家汇总了部分肥胖相关的国自然中标项目，希望能为大家构思自己的课题方向提供灵感：
（数据来自国家自然科学基金官网）