Nature子刊 | 哈尔滨工程大学开发新型纳米结构，促进肿瘤细胞铜死亡与凋亡的双模态治疗

原创1735阅读 2025-03-24 13:42:33

Highlights

1.Cu2−xSe HNSs在激光照射下能快速产生高温，有效治疗癌症。

2. Cu2−xSe HNSs能诱导癌细胞凋亡，还能触发铜死亡，增强治疗效果。

3. 动物模型中，Cu2−xSe HNSs展现了良好的安全性和显著抗肿瘤效果。

近日，“Nature Communications”（IF=15.7）上发表了一篇题为“A singular plasmonic-thermoelectric hollow nanostructure inducing apoptosis and cuproptosis for catalytic cancer therapy”的文章。这篇文章介绍了一种新型的纳米结构——Cu2−xSe空心纳米球（HNSs），用于催化癌症治疗。

研究背景介绍

热电催化疗法（TECT）是一种新兴的治疗方法，利用温度梯度将热能转化为电能，从而激活活性氧介导的催化疗法。其局限性在于生物体内温度梯度有限，导致治疗效果不佳。

铜死亡（Cuproptosis）是一种特殊的细胞死亡方式，其特征是脂酰化蛋白聚集和线粒体Fe-S集合蛋白丢失。

研究思路分析

　　研究技术路线图

01材料设计与表征

①通过Kirkendall效应合成了Cu2−xSe HNSs，使用了TEM、HRTEM、XRD等技术对Cu2−xSe HNSs进行了详细的结构和化学组成分析。确定了Cu2−xSe HNSs的晶体结构、元素分布均匀性、化学价态，以及Cu+和Cu2+的共存，证实了Cu2−xSe晶体和铜空位（VCu）的成功制备。

②在生理溶液中的DLS测量显示Cu2−xSe HNSs具有良好的稳定性，且在模拟肿瘤微环境的PBS中能持续释放Cu离子，有助于触发肿瘤细胞凋亡。此外，Cu2−xSe HNSs还能降低GSH水平，增强肿瘤治疗效果。

③实验测定了Cu2−xSe HNSs在1064纳米处的消光系数（ε）和光热转换效率（η），显示出强烈的近红外吸收特性。Cu2−xSe HNSs溶液在激光照射下温度迅速升高，表明其出色的光热性能和快速的热能转换能力。3D-FDTD模拟揭示了Cu2−xSe HNSs与1064 nm光的强相互作用。表明，Cu2−xSe HNSs在1064 nm激光照射下能够快速产生局部热量，适用于需要热治疗的医疗应用。

02催化性能与机制

①研究发现，Cu2−xSe HNSs具有过氧化物酶（POD）和过氧化氢酶（CAT）样的活性，能催化H2O2生成羟基（⋅OH）用于酶治疗，并催化H2O2生成氧气作为热电治疗的原料。

②电子自旋共振（ESR）光谱证实了⋅OH的产生，且在加热或激光照射下活性增强。通过DFT计算，发现VCu不仅促进了等离体光热性能，还增强了酶催化活性。表明，Cu2−xSe HNSs在热电催化和光热治疗方面具有潜力。

③实验通过ESR和紫外-可见光谱光度计验证了Cu2−xSe HNSs在体外产生ROS的能力。通过改变温度差异、光照循环和H2O2浓度，研究了ROS的生成效率。结果表明，Cu2−xSe HNSs在热电效应下能有效催化产生·O2−和1O2，且这一过程可以通过光热效应进一步增强。

④此外，通过DFT计算，研究了VCu对Cu2Se和Cu2−xSe能带结构和热电性能的影响，发现VCu的引入有利于提高材料的电导率和催化活性。

03热电效应与协同机制

①研究发现，VCu的存在使得Cu2−xSe的Cu-3d带向更高能量移动，增加了带隙，从而增强了材料的氧化还原能力。同时，VCu的存在还引起了Cu2−xSe中Cu离子周围的电荷重分布，这有利于提高材料的催化活性。

②BoltzTrap代码计算表明，Cu2−xSe的载流子浓度显著增加，有利于提高电导率。此外，Cu2−xSe的热导率虽然高于Cu2Se，但仍保持在较低水平。这些因素共同提高了材料的光热性能。

04治疗效果评估

①体外实验显示，Cu2−xSe HNSs对L929成纤维细胞和CT26结肠癌细胞的安全性良好。在CT26细胞中，Cu2−xSe HNSs单独或与激光联合使用可显著增加细胞死亡率，归因于Cu2−xSe HNSs的类POD活性产生的·OH。Cu2−xSe HNSs还能在细胞内产生大量ROS，导致细胞死亡。通过特定的ROS探针，检测到·OH、1O2和·O2−的产生。

②Cu2−xSe HNSs处理可诱导线粒体损伤，导致铜蛋白聚集和铁硫蛋白丢失，从而引起铜死亡。此外，Cu2−xSe HNSs处理还能引起细胞凋亡，通过Bax家族蛋白和Caspase途径发挥作用。流式细胞术分析证实，Cu2−xSe HNSs的光热、增强酶促和热电催化治疗引发了铜蛋死亡和凋亡，从而实现了高度协同的治疗效果并触发了严重的细胞死亡。

③建立了CT26肿瘤小鼠模型，结果显示，Cu2−xSe HNSs在主要器官中的铜含量在12小时内保持在较高水平，后逐渐代谢出体外。实时热成像技术发现Cu2−xSe HNSs+激光组小鼠的肿瘤皮肤温度在1064 nm激发下显著升高，而对照组小鼠的肿瘤皮肤温度则保持稳定。此外，Cu2−xSe HNSs也显示出良好的近红外二区激发的光声成像性能。

④在14天的治疗期间，Cu2−xSe HNSs+1064 nm激光组小鼠的肿瘤几乎完全消失。通过血常规和病理学分析发现，Cu2−xSe HNSs在1064 nm辐射下激活，在小鼠体内通过协同光热、酶促和热电催化以及铜死亡和凋亡诱导的细胞死亡机制，实现了有效的肿瘤抑制。此外，Cu2−xSe HNSs在原位结肠癌小鼠模型中，1064 nm激活的Cu2−xSe HNSs也显示出良好的疗效。