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Nature | 浙江大学揭秘cGAS调控新机制：AARS1/2介导的L-乳酸感知与免疫应答
Highlights
1. AARS1和AARS2作为细胞内l-乳酸的感应器，为理解乳酸在细胞内如何被感知提供了新视角。
2. AARS1/2通过乳酸化修饰cGAS来抑制其活性，为调控天然免疫反应提供了新的分子机制。
3. 在焦虑状态下，cGAS的乳酸化增强，导致免疫监视功能受损，为焦虑症与免疫功能异常之间的联系提供了可能的解释。
近日，“Nature”（IF=50.5）上发表了一篇题为“AARS1 and AARS2 sense l-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases”的文章。这篇文章主要研究了l-乳酸如何通过乳酸化作用影响细胞内cGAS酶的活性，进而调节免疫应答。
研究背景介绍
丙氨酰-tRNA合成酶1/2（AARS1/AARS2）是细胞内的氨基酸tRNA合成酶，负责将丙氨酸与tRNA结合。
L-乳酸是细胞代谢过程中的一个重要分子，通常在无氧糖酵解过程中产生。在肿瘤微环境中，L-乳酸水平的升高与免疫抑制和肿瘤进展有关。
乳酸化是一种翻译后修饰，涉及将乳酸基团添加到蛋白质的赖氨酸残基上。这种修饰在调控蛋白质功能和细胞信号传导中起着重要作用。
研究思路分析
01cGAS的调控机制
①研究发现，乳酸可能在cGAMP上游起作用，且可以通过MCT1进入细胞，而不是通过乳酸脱氢酶A（LDHA）产生。此外，乳酸能通过细胞内某些蛋白质利用MCT1导入的乳酸使cGAS乳酸化，从而失活cGAS，减少cGAMP的产生。
②通过全基因组筛选发现，AARS1和AARS2是检测细胞内乳酸并调控cGAS活性的关键基因。这些基因编码的蛋白质能够结合乳酸，并且它们的敲减会抑制乳酸诱导的蛋白质乳酸化。AARS1和AARS2在细胞中的过表达会增加蛋白质的赖氨酸乳酸化，表明它们在调控细胞内乳酸感知和全局蛋白质乳酸化中发挥重要作用。
③研究发现人类AARS1/2和E. coli AlaRS蛋白质能够与乳酸分子结合，并通过突变实验确定了关键结合残基。在体外实验中，这些蛋白质能够催化细胞裂解液中的赖氨酸乳酸化，以及cGAS蛋白的乳酸化，这一过程需要乳酸和ATP。丙氨酸可以竞争性抑制这一反应，表明AARSs可能通过两步反应机制催化蛋白质乳酸化。
02cGAS功能的影响
①AARS2在细胞中与cGAS相互作用并介导其乳酸化，这一过程对cGAS的失活至关重要。敲减AARS2会阻止cGAS的乳酸化，而过表达AARS2则能增强这一过程。在AARS2缺陷小鼠中，cGAS的乳酸化反应、cGAMP产生和IFNβ信号均不受乳酸影响，且对病毒的易感性增加。表明AARS2在体内调控cGAS的活性和抗病毒免疫反应。
②通过遗传密码扩展技术，在cGAS蛋白中引入乳酸化修饰，发现这种修饰显著降低了cGAS与DNA的结合能力，抑制了其液态相分离和酶活性，从而证实了N端乳酸化修饰是cGAS失活的关键机制。
③研究发现cGAS的乳酸化修饰会损害其与DNA的结合和二聚化能力，影响cGAMP的产生。通过基因改造小鼠，证明了模拟乳酸化的cGAS在HSV-1感染后会导致免疫反应减弱，病毒清除能力下降，而乳酸化缺陷的cGAS则保持正常的免疫反应。这表明cGAS的乳酸化在体内具有免疫抑制作用。
03生理和病理条件下的cGAS乳酸化
①cGAS对于免疫监视至关重要，因为它能被自身的线粒体和染色体DNA激活。乳酸化作用会阻止cGAS识别这些DNA，减少免疫反应和炎症。在TREX1缺陷的小鼠中，cGAS的乳酸化能缓解自身免疫问题，减少免疫细胞浸润和炎症。
②在HSV-1感染的患者中，焦虑障碍患者血清L-乳酸水平较高，而免疫分子cGAMP和IFNβ水平较低。通过模拟焦虑的小鼠模型，发现L-乳酸通过影响免疫细胞内的DNA感应途径，降低了小鼠对HSV-1病毒的免疫反应，增加了感染易感性。使用药物阻断L-乳酸的运输可以恢复免疫监视功能，减少病毒感染造成的损害。
图1. l-乳酸摄取通过cGAS乳酸化抑制先天免疫。
图2. 全基因组CRISPR筛选将AARS1/2识别为细胞内l-乳酸传感器，也控制着整体赖氨酸乳酸组。
图3. AARS1/2在两步反应中催化l-乳酸与赖氨酸的ATP依赖性偶联。
图4. AARS2介导cGAS乳酸化，是l-乳酸诱导的先天免疫逃避所必需的。
图5. cGAS乳酸化消除了其对DNA的识别，而DNA可以通过MCT1阻断来挽救。
创新选题
在“cGAS”领域，近年来的研究主要集中在以下几个方向：☆cGAS-STING信号通路的作用。☆cGAS与肿瘤免疫☆cGAS在感染中的作用
基于当前研究进展，小编推荐3类具有前景的核心研究方向：
☆cGAS-STING通路在自免疫疾病中的作用：研究cGAS-STING通路在自免疫疾病中的作用机制，探讨其如何通过介导炎症反应影响疾病进展。
☆cGAS-STING与肿瘤微环境的相互作用：探讨cGAS-STING信号通路如何影响肿瘤微环境中的免疫细胞浸润及其对肿瘤生长的影响。
☆cGAS-STING通路与代谢疾病的关系：研究cGAS-STING通路在代谢疾病（如糖尿病、肥胖症）中的作用，探讨其在代谢紊乱引发的炎症反应中的机制。
基于上述核心方向，为大家提炼几个研究切入点：
核心方向1：cGAS-STING通路在自身免疫疾病中的作用-切入点：“探讨cGAS-STING信号通路在系统性红斑狼疮中的调控机制及其临床应用潜力”“cGAS-STING通路的异常激活与自身免疫疾病进展的关系研究”“基于cGAS-STING通路的靶向治疗策略在自身免疫疾病中的创新应用”
核心方向2：cGAS-STING与肿瘤微环境的相互作用-切入点：“揭示cGAS-STING通路在非小细胞肺癌微环境中的免疫逃逸机制”“cGAS-STING信号通路与肿瘤微环境相互作用的机制及其对免疫治疗的影响”“基于cGAS-STING通路的肿瘤微环境重塑策略：提升免疫治疗效果的创新研究”
核心方向3：cGAS-STING在感染性疾病中的应用-切入点：“利用cGAS-STING通路开发针对SARS-CoV-2的新型抗病毒治疗策略”“cGAS-STING信号通路在病毒感染中的作用及其作为治疗靶点的潜力研究”“探索cGAS-STING通路在新型病毒感染中的免疫应答机制及其临床应用”
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