免疫亦有性别差异？？？Nature、Science竞相报道！！！
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2025-03-17 20:06:48
从精子与卵子结合形成受精卵，性别差异就已悄然开始其进程。性别差异在人类的生长发育、生理和疾病发生发展中扮演着重要角色。在非生殖系统癌症中，男性和女性的发病率占比约为2:1，而自身免疫性疾病则高发于成年女性。
最新研究显示，男性和女性在免疫系统的反应上亦存在显著差异。这些差异不仅影响我们对疾病的易感性，还可能决定疾病的严重程度和疗效。最近，《Nature》、《Science》先后发表文章，报道性别差异对免疫的影响，大家赶快跟着小编一睹为快吧~
雄激素在单细胞水平上调控性别差异，并影响免疫基因的表达和免疫细胞群的分类
性别差异在人类发展、生理和疾病中普遍存在，这些差异与性激素，如雄激素和雌激素的水平和作用密切相关。已有研究发现，性别差异在炎症性疾病的发病率上存在差异。组织免疫受多种免疫细胞、结构细胞和组织基质蛋白的相互作用调节，从而影响免疫反应的程度和强度。然而，性别差异对组织免疫调节的具体机制尚不清楚。
随着高通量测序技术的发展，近年来，大量研究开始探索性别在分子和细胞层面，尤其是在基因表达层面的差异。有研究表明，性激素通过结合相应的受体，在细胞核内发挥作用，影响基因表达，从而塑造性别特征。然而，现有的研究大多基于批量RNA测序，难以揭示组织中不同细胞亚群之间的差异。
4月10日，中科院联合清华、北大在Nature上发表题为“Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution”的论文，旨在探索雄激素在单细胞水平上如何调控性别差异并影响组织免疫，进而揭示这些调控作用在性别偏好疾病中的潜在作用机制。
①性别差异和雄激素在细胞层面的影响：研究人员利用单细胞RNA测序构建了基于17种组织的单细胞转录组图谱（共获得1,294,831个合格细胞，检测到2,070个基因）。分析发现，在肝脏中，雄性小鼠的T细胞和B细胞占比明显低于雌性小鼠；而在脂肪中，雄性小鼠的淋巴管上皮细胞的占比则更高。以上结果表明，雄激素能够调节不同组织的免疫细胞类型，并与性别差异相关疾病存在潜在联系。
②性别差异和雄激素在分子层面的影响：对骨骼肌肌源干细胞（MuSCs）、肾近端小管细胞（PST1）和免疫细胞进行差异表达分析。结果发现，在MuSCs中，两种性染色体基因，Xist和Ddx3y的表达，存在性别偏差；雄激素剥夺显著下调PST1细胞中Kap的表达。这些结果提示，雄激素可以通过调节不同细胞的基因表达，影响细胞生长、分化和免疫反应等生物过程，为针对雄激素通路的治疗策略提供了潜在靶点。
③雄激素相关性别偏好差异表达基因（AASB-DEGs）的识别和鉴定：通过比较不同性别和雄激素处理条件下的脂肪细胞，共鉴定出21个AASB-DEGs。这些基因分为阳性和阴性两类。阳性AASB-DEGs的表达水平在雄性中较高且受雄激素正向调节，而阴性AASB-DEGs在雌性中表达较高且受雄激素负向调控。
④雄激素通过性别差异调节免疫细胞的组成：对小鼠17种组织中的九种主要免疫细胞的分布和占比进行分析。结果显示，雄激素可以负向调节皮肤、肺和肾脏中的2型固有淋巴细胞（ILC2s）的占比，而对多种髓系细胞的比例呈正向调节作用。这些发现表明雄激素在性别差异相关免疫反应中起着关键作用，可能影响性别差异疾病的发病机制。
图1. 性别差异和雄激素效应的单细胞转录组图谱
图2. 性别差异和雄激素效应的分子特征
图3. AASB基因表达的鉴定
图4. 雄激素介导的性别差异性免疫细胞群
图5 性别差异性疾病的细胞类型和风险基因富集
雄激素通过与IL2Cs和树突状细胞相互作用，调节性别差异相关的皮肤免疫反应
男性和女性在免疫反应和疾病易感性方面具有突出的差异性。然而，导致组织免疫性别差异的因素仍然知之甚少。已有研究报道，性激素，如雄激素和雌激素，可以影响免疫细胞的发育和功能，在性别差异性疾病中发挥关键作用。然而，对于性激素如何在细胞和分子层面上调节免疫反应，尤其是在皮肤免疫中的确切机制，目前的理解仍然有限。
4月12日，Liang Chi等人在Science上发表题为“Sexual dimorphism in skin immunity is mediated by an androgen-ILC2-dendritic cell axis”的论文。研究发现，雄激素可以促进ILC2细胞的IL-13表达，激活皮肤树突状细胞，从而促进Th2型免疫应答。此外，研究还发现ILC2细胞在雄性小鼠皮肤中高表达，并且与皮肤损伤和炎症反应相关。
①在稳定状态和暴露于微生物群时，雌性小鼠皮肤中的T细胞积累高于雄性：研究分析了成熟雄性和雌性小鼠的皮肤、肺、肠道的淋巴细胞全景图。结果发现，雌性小鼠皮肤和肺的T细胞亚群（Th17, Thl, GATA3等）数量显著高于雄性。无菌小鼠接触复杂微生物群后，进一步放大了雄性和雌性之间的性别差异。雌性小鼠皮肤内积累的CD8+ T细胞（Tc17，Tcl）和其他免疫细胞（Th17）水平更高。
②皮肤的性别免疫差异受雄激素调控：在雄性小鼠中，雄激素通过抑制皮肤中的2型固有淋巴细胞（ILC2s）的数量，限制树突状细胞（DCs）的功能，从而减少树突状细胞的数量和抗原呈递能力。这导致雄性小鼠的皮肤炎症水平低于雌性小鼠。
③雄激素通过ILCs/AR信号通路调节树突状细胞的稳态：流式和单细胞RNA测序分析发现，不同性别小鼠皮肤中DCs的转录谱有一定差异。与雄性相比，雌性小鼠与激活和分化相关的基因表达增加（Adam23，OxsrI，Ccl17，Cd40，Cd83等）。与其他淋巴细胞相比，ILC2是皮肤淋巴样细胞的优势群体，在雄性和雌性中的差异表达基因数量最多，在雌性小鼠体内高表达AR。此外，富集分析显示，与雄性相比，雌性ILC2中与T细胞/白细胞活化相关的途径增加。
④ILC2以GM-CSF依赖方式调控cDC1稳态：研究发现，雄性小鼠皮肤中的DCs数量较少，而雌性小鼠较多。这是由于雄激素通过抑制ILC2s的数量，限制ILC2s产生的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平，从而抑制DCs数量和抗原呈递能力。DCs负责呈递抗原给T细胞，因此雄性小鼠皮肤中DCs数量的减少导致了较低的皮肤炎症水平。
图1. 在稳态下以及接触微生物群和病原体时，雌性小鼠皮肤中的T细胞积累更高
图2. 皮肤的性别免疫差异由性激素造成
图3. 性激素可调节树突状细胞的稳态
图4. ILC2中的AR信号调节皮肤树突状细胞网络的稳态
图5. ILC2以GM-CSF依赖方式调控cDC1稳态
免疫调节过程，涉及众多免疫因子、免疫细胞，并与其它系统发生协同、拮抗等作用，因而与各种疾病和健康水平息息相关。性别差异在免疫系统中的作用是就是一个充满潜力的研究领域。
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