Einfluss der Modulation der Tie-2 Aktivität auf die Permeabilität des Endothels im murinen Sepsis Modell in vivo und in vitro

Tie-2活性调节对体内外小鼠脓毒症模型内皮细胞通透性的影响

• 批准号: 129760921
• 负责人: Professor Dr. Sascha David
• 金额: --
• 依托单位: Division of Nephrology
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/129760921?language=en
• 关键词: Einfluss; der; Modulation; Tie; Aktivit

Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollen molekulare Mechanismen und therapeutische Ansätze der endothelialen Hyperpermeabilität im septischen Tiermodell in der Arbeitsgruppe von Dr. Parikh am Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston untersucht werden. Tie-2 ist ein transmembraner Tyrosin Kinase Rezeptor, der fast ausschließlich von Endothelzellen (EZ) exprimiert wird. Er wird aktiviert von seinem Liganden Angiopoietin-1 (Ang-1), welches von Perizyten und glatten Gefäßmuskelzellen synthetisiert wird. Wohingegen der kompetitive Tie-2 Antagonist Angiopoietin-2 (Ang-2) direkt von den EZ exozytiert wird. Die Homöostase zwischen Ang-1 und Ang-2 ist ein existentieller Schlüsselmechanismus der vaskulären Integrität. Während einer Sepsis kommt es einerseits durch exzessive Mengen an zirkulierendem Ang-2, andererseits durch eine Defizienz an Ang-1 zu einer reduzierten endothelialen Tie-2 Signaltransduktion. Dies scheint einen kritischen Mechanismus der erkrankungs-assoziierten Hyperpermeabilität zu repräsentieren. Die zugrunde liegenden Mechanismen sollen anhand des Gold-Standard der murinen Sepsis Modelle (CLP) unter den folgenden therapeutischen Implikationen in vivo untersucht werden: (1) Ang-2 -/- KnockOut Maus, (2) selektive Inhibition von Ang-2 mittels pharmakologischem Inhibitor, (3) Substitution von rekombinatem Ang-1, und (4) adenovirale Überexpression von Ang-1. In vitro wird in mikrovaskulären Endothelzellen (HMVEC) die Expression von junktionalem VE-Cadherin, Aktinfilamenten, sowie Tie-2 „Downstream Targets“ unter dem Einfluss verschiedener Tie-2 Modulatoren in unterschiedlichen Verhältnissen zueinander, bis hin zur selektiven Ang-2 Inhibition untersucht.

在位于波士顿的贝斯以色列女执事医疗中心的Parikh博士的工作组中，在七层模型中研究了内皮细胞高渗透性的分子机制和治疗方法。Tie-2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，可使内皮细胞（EZ）快速分泌。他将激活血管生成素1（Ang-1）配体，然后由外周血细胞合成。竞争性Tie-2拮抗剂Angiopoietin-2（Ang-2）直接导致EZ外切。Ang-1和Ang-2的同源性是血管完整性的一种存在机制。脓毒症可以通过过度刺激Ang-2来缓解，也可以通过破坏Ang-1来减少Tie-2信号转导。Dies scheint einen kritischen Mechanismus der erkrankungs-assoziierten Hyperpermeability zu repräsentieren.在体内韦尔登治疗中，作为小鼠脓毒症模型金标准的主要机制是：（1）Ang-2 -/-敲除，（2）药物抑制剂对Ang-2的选择性抑制，（3）重组Ang-1的替代，（4）腺病毒对Ang-1的过度表达。在体外微血管内皮细胞（HMVEC）中，通过对Tie-2调节剂的抑制作用，可以表达VE-钙粘蛋白、肌动蛋白丝，从而抑制Tie-2的“下游靶点”，从而选择性抑制Ang-2。