Analyse der zellulären Funktionen der Sphingolipide und ihrer Metabolite mit Hilfe von null allelischen Serin-Palmitoyl-CoA Transferase (spt-/-) Mausmodellen

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Komplexe Sphingolipide bilden zusammen mit Phospholipiden und Cholesterin die Bausteine der Lipiddoppelschicht eukaryotischer Zell- und subzellulärer Membranen. Das Grundskelett aller Sphingolipide bilden die langkettigen Basen Sphingosin und sein hydriertes Derivat Dihydrosphingosin. Diese und die Metaboliten des Sphingosinstoffwechsels, Sphingosin l-Phosphat (S-l-P) und Ceramide, werden als Regulatoren von Signaltransduktionswegen in Wachstumsprozessen, der Apoptose und Differenzierung angesehen. Viele der postulierten Funktionen wurden jüngst in Frage gestellt (siehe Stand der Forschung). Die ¿pit falls der in vitro und Gewebekulturexperimente sollen durch das kombinierte genetische und molekularbiologische in vivo Experiment ausgeschaltet werden. Die Expression des Gens des Schlüsselenzyms der Sphingosinsynthese, der Serin-Palmitoyl-CoA Transferase (SPT) wird dazu mit Hilfe eines Vektors durch homologe Rekombination ausgeschaltet. Mit Hilfe dieses Konstrukts erfolgt sowohl die konventionell als auch die konditionelle, gewebs- und entwicklungsspezifische Ausschaltung des SPT in der Maus. Eine erfolgreiche Umsetzung des Projektes sollte einen grundlegenden Einblick in die Biochemie der Sphingolipide geben: als Bausteine von Plasma- und subzellulären Membranen, ihre Bedeutung in Wachstums- und Differenzierungsprozessen, sowie in der Regulation der Apoptose (siehe Stand der Forschung).