Regenerative Mechanismen nach zerebraler Ischämie - Die funktionelle Bedeutung des Sigma-1 -Rezeptors

脑缺血后的再生机制——sigma-1受体的功能意义

• 批准号: 17895509
• 负责人: Professor Dr. Karsten Ruscher
• 金额: --
• 依托单位: Division of Experimental Brain Research
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/17895509?language=en
• 关键词: Regenerative; Mechanismen; nach; zerebraler; Isch

Der Sigma-1-Rezeptor (Sig-1R) ist ein an die äußere Membran des endoplasmatischen Retikulum (ER) gekoppeltes Protein. Neben einer hohen Affinität zu Neurosteroiden binden zahlreiche psychotrope Substanzen, wie Opiode, Kokain oder Neuroleptika, durch die Glutamatrezeptor assoziierte Ca++- und K+-lonenkanälen beeinflusst werden. In Modellen der zerebralen Ischämie konnte gezeigt werden, daß in der Akutphase über spezifische Liganden eine Aktivierung des Sig-1R resultiert. Diese bewirkt über eine verminderte Glutamatfreisetzung und Wiederherstellung der an das ER gekoppelten intrazellulären Kalziumhomöostase eine Neuroprotektion im ischämischen Gewebe. Nach transienter Okklusion der Arteria cerebri media (MCAO) zeigte sich in unserem Modell eine vermehrte Expression des Sig-1R in Tieren, die nach MCAO in einem enriched environment gehalten wurden. Durch die Applikation eines spezifischen Sig-1R Liganden nach der MCAO wurde eine signifikante Verbesserung des motorischen Defizits im Beobachtungszeitraum von 30 Tagen in einem enriched environment erreicht. Die molekularen Mechanismen der Sig-1R vermittelten Verbesserung des neurologischen Defizits nach zerebraler Ischämie sind bislang nicht verstanden. In einem in vivo und in vitro Modell der zerebralen Ischämie soll daher der Einfluss des Sig-1R auf die Regulation postsynaptischer N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)- und [3H]D,L,-¿-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)- Rezeptoren untersucht werden. Da der Sig-1R nach zerebraler Ischämie vermehrt in astroglialen Zellen exprimiert wird, soll der Einfluß des Rezeptors auf die Differenzierung von Oligodendrozyten und die Migration dieser in das Periinfarktgewebe mit der Bildung Myelinscheiden-bildender Lipide und Proteine evaluiert werden. Mit diesen Untersuchungen soll das Verständnis über regenerative molekulare Mechanismen erweitert werden. Deren pharmakologische Beeinflussung in der Rehabilitationsphase nach einem Schlaganfall soll eine Verbesserung des neurologischen Defizits ermöglichen.

Der Sigma-1-Rezeptor（Sig-1R）ist ein an die äußere Membran des endoplasmatischen Retikulum（ER）gekoppeltes Protein. Neben einer hohen Affinität zu Neurosteroiden binden zahlreiche psychotrope Substanzen，wie Opiode，Kokain or der Neuroleptika，durch die Glutamatrezeptor assozierte Ca++- und K+-lonenkanälen beeinflusst韦尔登盐。在Zerebralen Ischämie的模型中，可以使用韦尔登，在Akutphase中可以使用特定的Liganden一个SIG-1 R结果的激活。这是一种寄生虫性谷氨酸释放和免疫抑制剂，用于在缺血性脑血管病中的神经保护。通过建立Sig-1 R在正常人大脑中动脉（MCAO）中的表达模型，在富含Sig-1 R的环境中建立MCAO。如果在MCAO中加入一种特殊的Sig-1 R配体，则会在30天后在一种富集环境中产生一种重要的动力学缺陷。Sig-1 R的分子机制使其在脑缺血后的神经功能缺损变得更加复杂。在体内和体外模型中，研究了Sig-1 R对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和[3 H]D，L，-戊-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）-韦尔登的突触后调节作用。Sig-1 R在星形胶质细胞中的表达与缺血性脑损伤密切相关，这取决于受体对少突胶质细胞差异的影响，以及通过脂质和蛋白质的培养评估围手术期的迁移。Mit diesen Untersuchungen soll das Verständnis über regenerative molekulare Mechanismen erweitert韦尔登.在Schlaganfall之后，将药理学的影响转移到神经病学的缺陷上。