Mechanismen der DNA-Reperatur und zellulären Resistenz nach Einwirkung alkylierender Agenzien

接触烷化剂后 DNA 修复和细胞抵抗的机制

• 批准号: 5408971
• 负责人: Professor Dr. Bernd Kaina
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2002-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5408971?language=en
• 关键词: Mechanismen; der; DNA; Reperatur; und

Zur Therapie maligner Erkrankungen werden sehr häufig alkylierende Zytostatika (methylierende und chlorethylierende Agenzien sowie Crosslinker) verwendet. Alkylierende Agenzien kommen gleichfalls als Karzinogene in der Umwelt vor und werden endogen gebildet (u.a. Nitrosamine). Die zytotoxische Wirkung der Verbindungen ist zurückzuführen auf ihre Reaktion mit der zellulären DNA und der Ausbildung spezifischer Addukte. Prätoxische DNA-Alkylierungsschäden können über mehrere Mechanismen repariert werden, wobei die O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase, Basen- und Nukleotid-Exzisionsreparatur, Mismatch-Reparatur und Crosslink-Reparatur involviert sein können. Präreplikative Reparatur wie auch postreplikative Mismatch-Reparatur sind wichtige Resistenzfaktoren. Das Ziel des Projektes besteht darin, zu ermitteln a) welchen Beitrag die verschiedenen angeführten Reparaturwege zur Resistenz von normalen Zellen und Tumorzellen gegenüber alkylierenden Agenzien leisten, b) ob und wie DNA-Reparaturgene zell- und organspezifisch exprimiert werden und ob sie in menschlichen Zellen induzierbar sind, c) welchen Zusammenhang es gibt zwischen maligner Transformation und der Expression von Reparaturgenen und d) welches die molekularen Mechanismen sind, die zum Absterben der Tumorzelle nach Zytostatikaeinwirkung führen, wobei Mechanismen der Induktion von Apoptose und Nekrose ausgehend von DNA-Schädigung im Vordergrund stehen. Wir beabsichtigen insbesondere, die Aktivität verschiedener in der DNA-Reparatur involvierter Gene (DNA-Polymerase b, APE, XRCC1, Ligase III) durch Transfektion entsprechender Expressionskonstrukte zu modulieren, um dadurch die Reparatur definierten DNA-Läsionen zu beeinflussen und die Resistenz der Zellen gegenüber Alkylantien zu verstärken. Wir wollen auch die Induzierbarkeit von MGMT wie auch anderer Reparaturgene (Polb, APE) in menschlichen Normal- und Tumorgeweben untersuchen und Mechanismen ihrer gewebsspezifischen Regulation aufklären.

Zur Therapie maligner Erkrankungen韦尔登sehr häufig alkylierende Zytostatika（甲基和氯乙基化合物Agenzien sowie交联剂）verwendet。烷基化反应通常在环境中和韦尔登中产生Karzinogene（美国）。亚硝胺）。Verbindungen的细胞毒性作用是通过其与zellulären DNA的反应和特定的Ausbildung Addukte。Prätoxische DNA-Alkylierungsschäden können über mehrere Mechanismen repariert韦尔登，wobei die O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase，Basen- und Nukleotid-Exzisionsreparatur，Mismatch-Reparatur und Crosslink-Reparatur involviert seen könnnen. Präreplikative Reparatur wie auch postreplikative Mismatch-Reparatur sind wichtige Resistenzfaktoren.本项目的最佳结果是：a）使用抗肿瘤修复剂对正常的Zellen和肿瘤进行治疗，B）使用DNA修复剂策尔-和器官特异性表达韦尔登，并在Zellen患者中使用，c）welchen Zusammenhang es gibt zwischen maligner Transformation und der Expression von Reparaturgenen和d）welches die molekularen Mechanismen sind，肿瘤细胞在体外培养时，通过诱导凋亡和诱导Nekrose凋亡的机制，使DNA在细胞质中沉淀。我们认为，DNA修复相关基因（DNA聚合酶B、APE、XRCC 1、连接酶III）的活性通过转录表达调控，从而确定DNA修复对细胞的影响和对细胞产生的抗烷基化作用。我们也希望MGMT的工业化能够像正常人和肿瘤人的修复基因（Polb，APE）一样发挥作用，并使其机制更加明确。